KEAP1

德克萨斯大学M. D. Anderson癌症研究中心在Molecular Cell发表了他们的研究报告,他们发现一种肿瘤抑制蛋白KEAP1能够"抓住"致癌酶IKKβ(IkB kinase β),对其进行分子标记并进行破坏。KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)是最近发现的一种肿瘤抑制因子,但其作用机制尚不清楚; 为一种重要肿瘤蛋白,能通过两种不同的方式引发癌症,其调节机制也还未知。研究表明,KEAP1能结合到IKKβ上并与泛素连接。此外,研究人员还发现,KEAP1表达量低与乳腺癌患者的高死亡率有关,在一些乳腺癌,肝癌,肺癌以及结肠癌患者中,KEAP1发生了突变和失活。阻断IKKβ的过量表达非常关键,研究表明IKKβ能一直至少两种以上重要的肿瘤抑制因子,而且,IKKβ能激活NF-κB(nuclear factor-κb)信号通路,NF-κB信号通路能调节包括免疫应答,细胞增殖,血管生成,肿瘤侵润生长及转移等多种基因表达。Hung及其同事通过一系列实验首次证实KEAP1能抑制NF-κB信号通路。他们发现KEAP1的减少能引起IKKβ积累,然后肿瘤抑制因子能结合到IKKβ的特殊位点,并呈递给蛋白酶复合体进行分解。KEAP1是一种泛素连接酶,与另一种连接泛素的蛋白CUL3组成复合体与靶蛋白相连。研究人员对119名乳腺癌患者的KEAP1和CUL3同时进行分析,发现KEAP1表达量低与乳腺癌患者的高死亡率有关,而KEAP1和CUL3二者同时高表达水平能提高80%的生存率。研究人员对26个癌细胞株及119种原发性肿瘤的KEAP1基因进行测序,发现有两个基因发生了功能性突变,并引起调节IKKβ的蛋白关闭。这两个突变还影响KEAP1蛋白结合到IKKβ的能力。(doi:10.1016/j.molcel.2009.07.025)；关联 3 种靶向药物（阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗、CB-839、）；涉及 3 种癌种。