MAP2K1

在肿瘤的发生中，发现了由于Raf、MEK1等基因的突变,导致该通路持续活化,这被认为是引起肿瘤无限增殖特性的重要原因之一。目前发现MEK1在许多肿瘤中有过度表达,MEK1的活化可使哺乳动物细胞发生转化。另外,在裸小鼠,活化性MEK的组成性表达可减少细胞对生长因子的依赖性,自主生长及诱导肿瘤形成。目前,针对MEK1的抑制剂也处于临床试验中,如:MEK抑制剂--AZD6244(阿斯利康公司)是一种小分子的MEK选择性抑制剂,能抑制由MAP2K1突变诱导产生的ERK活化。 Selumetinib(AZD6244)是MEK1/2强效的特异性抑制剂,IC50值为10 nmol/L, 是作用于MEKl/2的第2代口服高效选择性ATP非竞争性抑制剂。AZD6244主要作用于MEK的激活环节, 使得MEK在与ATP及底物结合的情况下也不能被激活。有相关报道指出, AZD6422通过对MEK1/2信号通路的拮抗作用从而影响肿瘤细胞增殖与周期调节相关因子, 如周期蛋白D1、cdc-2、c-Myc等低表达, 最终诱导肿瘤细胞的凋亡。AZD6244在一些癌症治疗中已表现出良好的临床疗效, 其可以通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化来抑制原代(hepatocellular carcinoma, HCC)细胞的生长, 同时,也伴随着caspase-3和caspase-7释放得加强及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase, PARP] 的增多。而 AZD6244 在 P38、JNK、PI3K及MEK5/ERK5通路中没有很明显的作用。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的Raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的Ras突变有很高的灵敏性, 但是有皮疹和腹泻等副作用。Selumetinib目前已进入临床III期试验。Trametinib也是一种ATP非竞争性二代MEK抑制剂, IC50值为0.92 nmol/L, 其在纳摩尔水平就能显著地抑制MEK1/2的活性。临床前实验研究表明,Trametinib可有效抑制含有B-RAF或RAS突变的肿瘤细胞系ERK的磷酸化及肿瘤细胞的增殖。HT-29和COLO205肿瘤细胞移植模型也表明, Trametinib具有非常强的抗肿瘤活性。虽然, 目前已有十三种MEK抑制剂能够进入临床试验, 但只有Trametinib首次进入临床III期试验并表现出较好的临床疗效。相对于常规化疗而言, Trametinib可显著延长病人平均无进展生存率(median progression-free survival)。MEK1突变通常在EGFR,ALK和其他驱动突变的野生型肿瘤中发现(PMID:25351745)。MEK1突变的存在与EGFR TKIs的耐药性有关(PMID:18632602)。；关联 12 种靶向药物（曲美替尼、cobimetinib、曲美替尼 + panitumumab等）；涉及 8 种癌种。