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| 基因 | 药物 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| ERBB2 | 帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + CAPOX | A级 | FDA加速批准pembrolizumab（Keytruda, Merck & Co.）与trastuzumab，基于氟尿嘧啶和基于铂类的化疗联合用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌（GEJ）患者的一线治疗。此次获批基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验KEYNOTE-811（NCT03615326），共计纳入692例HER2阳性的胃或GEJ患者，这些患者之前未接受过转移性疾病的全身治疗。患者根据PD-L1表达（CPS≥1或CPS＜1）和化疗方案（5-FU + 顺铂[FP]或卡培他滨 + 奥沙利铂[CAPOX]）被随机（1:1）分为pembrolizumab与trastuzumab联合化疗组（n=133）和trastuzumab联合化疗组（安慰剂组，n=131）。主要疗效指标是根据独立盲审委员会确认的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。结果显示：pembrolizumab组的ORR为74%（95%CI：66%-82%），安慰剂组为52%（95%CI：43%-61%）（单侧p＜0.0001，有统计学意义）；pembrolizumab组与安慰剂组的DoR分别为10.6个月（范围：1.1+，16.5+） vs 9.5个月（范围：1.4+，15.4+）。KEYNOTE-811研究中接受pembrolizumab治疗的患者，不良反应与pembrolizumab已知安全性相符。(Druglabel:pembrolizumab_Revised:11/2023) | 敏感 |
| ERBB2 | 曲妥珠单抗 + 顺铂 + 5-氟尿嘧啶 | A级 | FDA批准曲妥珠单抗与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2过表达的转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者，且这些患者既往未接受过转移性疾病治疗。一项开放标签、国际化III期随机对照临床试验（NCT01041404），在全球24个国家/地区的122个中心进行，用于评估曲妥珠单抗与顺铂联合氟嘧啶（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）治疗转移性胃癌或胃食管交界部腺癌的安全性和有效性。共计纳入594例HER2阳性患者，随机按照1：1分为曲妥珠单抗联合化疗组（FC+H，n=298）和单独化疗组（FC，n=296），主要研究重点为总生存期（OS），其中FC+H治疗组中位随访时间为18.6个月（IQR 11-25），单独化疗组为17.1个月（9-25）。FC+H和FC治疗组最终中位OS分别为13.5个月（95% CI：11.7, 15.7）和11.0个月（95% CI：9.4, 12.5），两组中最常见的不良反应是恶心，呕吐和中性粒细胞减少症。总体3级或4级不良事件发生率和心脏不良事件发生率在各组间无差异。曲妥珠单抗联合化疗可被认为是HER2阳性的胃癌或胃食管交界部腺癌一种新的标准选择。(Druglabel:trastuzumab_Revised:11/2018) | 敏感 |
| ERBB2 | 维迪西妥单抗 | A级 | 2021年6月9日，NMPA附条件批准disitamab vedotin（维迪西妥单抗；商品名：爱地希）适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。C008研究为一项在至少接受过2个系统化疗的HER2过表达（定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+）、局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中开展的开放性、多中心、单臂2期临床试验。共计127例患者入组并接受disitamab vedotin治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。结果显示：IRC评估的ORR为24.4%，中位DOR为4.7个月，DCR为41.7%；研究者评估的ORR为23.6%，总体人群的中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。(NMPA:维迪西妥单抗) | 敏感 |
| ERBB2 | 安尼妥单抗 | A级 | NMPA批准安尼妥单抗联合化疗适用于治疗既往至少接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者，本次获批主要基于一项关键Ⅱ/Ⅲ期临床试验（KC-WISE），入组对象为至少一线治疗失败的HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者。研究结果显示，与标准化疗相比，该产品联合化疗可显著延长无进展生存期（PFS）（7.1个月vs2.7个月，风险比（HR）为0.25，疾病进展或死亡风险降低75%）和总生存期（OS）（19.6个月 vs 11.5个月，HR为0.29，死亡风险降低71%），各亚组人群获益趋势一致，客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均观察到一致的获益趋势，且安全性良好。（PMID: 41571045） | 敏感 |
| ERBB2 | trastuzumab-qyyp + 顺铂 + 5-氟尿嘧啶 | A级 | FDA批准trastuzumab-qyyp与顺铂、卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合用于既往未接受转移性疾病治疗的HER2过表达的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。此次获批基于一项开放、多中心临床试验，试验评估了trastuzumab-qyyp与顺铂和一种嘧啶类（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）药物联合用于既往未接受治疗的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的安全性和有效性。共计纳入594例患者随机按照1:1分为接受trastuzumab-qyyp联合顺铂和一种嘧啶药物（FC + T，n=298）或单独化疗（FC，n=296）两个队列，主要疗效指标是总生存期（OS）。结果显示：基于351例死亡的最终OS分析显示，与FC队列相比，FC + T队列的中位OS为13.1个月（95%CI：11.9，15.1） vs 11.7个月（95%CI：10.3，13.0）（HR=0.8，95%CI：0.67，0.97）。亚组分析时，HER2表达阳性（FISH+或IHC 3+）的FC + T队列与FC队列相比，中位OS为18.0个月（95%CI：15.5，21.2） vs 13.2个月（95%CI：11.5，15.2）（HR=0.66，95%CI：0.50，0.87）。(Druglabel:trastuzumab-qyyp_Revised:03/2019) | 敏感 |
| ERBB2 | 帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + FP | A级 | 2024年6月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。此获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验KEYNOTE-811（NCT03615326），2018年10月5日至2021年8月6日期间，698名患者（年龄在18岁或以上，既往未经治疗、不可切除或转移性、经病理证实的胃癌或胃食管交界处腺癌HER2阳性（免疫组化检测评分为 3+ [IHC 3+] 或 IHC 2+ 阳性原位杂交或荧光原位杂交））被分配到帕博利珠单抗组（n=350）或安慰剂组（n=348）。在第二次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为28.3个月[IQR 19.4-34.3]，安慰剂组的中位随访时间为28.5个月[20.1-34.3]），帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为10.0个月（95%CI 8.6-11.7），安慰剂组为8.1个月（7.0-8.5）（风险比[HR] 0.72， 95% CI 0.60-0.87;p=0.0002）。中位总生存期为20.0个月（17.8-23.2）vs16.9个月（15.0-19.8;HR 0.87 [0.72-1.06];p=0.084）。在第三次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为38.4个月[IQR 29.5-44.4]，安慰剂组的中位随访时间为38.6个月[30.2-44.4]），中位无进展生存期为10.0个月（8.6-12.2）和8.1个月（7.1-8.6;HR 0.73 [0.61-0.87]），中位总生存期为20.0个月（17.8-22.1），比16.8个月（15.0-18.7;HR 0.84 [0.70-1.01]）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗与一线曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性HER2阳性胃食管癌时，可显著改善无进展生存期，特别是PD-L1综合阳性评分为1分或以上的肿瘤患者。(NMPA:帕博利珠单抗_Revised:07/2024|PMID: 37871604) | 敏感 |
| ERBB2 | 曲妥珠单抗 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 | A级 | NCCN指南推荐trastuzumab（曲妥珠单抗）与奥沙利铂和卡培他滨或氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2表达阳性的胃或胃食管交界部腺癌患者。一项多中心、前瞻性、非随机、开放标签和国家（西班牙）的II期临床试验HERXO评估了曲妥珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界部（EGJ）腺癌患者。从2011年9月至2013年12月，共纳入45例HER2阳性患者（胃癌69%，EGJ31%），主要终点是客观缓解率（ORR）。在中位随访13.7个月时，中位无进展生存期和总生存期分别为7.1个月（95%CI：5.5-8.7）和13.8个月（95%CI：10.1-17.4）；分别有8.9%，37.8%和31.1%的患者获得完全缓解（CR），部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。最常见3级或更高级别不良事件是腹泻（26.6%）、疲劳（15.5%）、恶心（20.0%）和呕吐（13.3%）。(NCCN Guideline: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers <3.2023>|NCCN Guideline:Gastric Cancer <2.2023>|PMID:30927036) | 敏感 |
| ERBB2 | 曲妥珠单抗 + 顺铂 + 卡培他滨 | A级 | FDA批准曲妥珠单抗与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2过表达的转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者，且这些患者既往未接受过转移性疾病治疗。一项开放标签、国际化III期随机对照临床试验（NCT01041404），在全球24个国家/地区的122个中心进行，用于评估曲妥珠单抗与顺铂联合氟嘧啶（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）治疗转移性胃癌或胃食管交界部腺癌的安全性和有效性。共计纳入594例HER2阳性患者，随机按照1：1分为曲妥珠单抗联合化疗组（FC+H，n=298）和单独化疗组（FC，n=296），主要研究重点为总生存期（OS），其中FC+H治疗组中位随访时间为18.6个月（IQR 11-25），单独化疗组为17.1个月（9-25）。FC+H和FC治疗组最终中位OS分别为13.5个月（95% CI：11.7, 15.7）和11.0个月（95% CI：9.4, 12.5），两组中最常见的不良反应是恶心，呕吐和中性粒细胞减少症。总体3级或4级不良事件发生率和心脏不良事件发生率在各组间无差异。曲妥珠单抗联合化疗可被认为是HER2阳性的胃癌或胃食管交界部腺癌一种新的标准选择。(Druglabel:trastuzumab_Revised:11/2018) | 敏感 |
| ERBB2 | trastuzumab-qyyp + 顺铂 + 卡培他滨 | A级 | FDA批准trastuzumab-qyyp与顺铂、卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合用于既往未接受转移性疾病治疗的HER2过表达的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。此次获批基于一项开放、多中心临床试验，试验评估了trastuzumab-qyyp与顺铂和一种嘧啶类（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）药物联合用于既往未接受治疗的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的安全性和有效性。共计纳入594例患者随机按照1:1分为接受trastuzumab-qyyp联合顺铂和一种嘧啶药物（FC + T，n=298）或单独化疗（FC，n=296）两个队列，主要疗效指标是总生存期（OS）。结果显示：基于351例死亡的最终OS分析显示，与FC队列相比，FC + T队列的中位OS为13.1个月（95%CI：11.9，15.1） vs 11.7个月（95%CI：10.3，13.0）（HR=0.8，95%CI：0.67，0.97）。亚组分析时，HER2表达阳性（FISH+或IHC 3+）的FC + T队列与FC队列相比，中位OS为18.0个月（95%CI：15.5，21.2） vs 13.2个月（95%CI：11.5，15.2）（HR=0.66，95%CI：0.50，0.87）。(Druglabel:trastuzumab-qyyp_Revised:03/2019) | 敏感 |
| ERBB2 | 曲妥珠单抗 + 奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶 | A级 | NCCN指南推荐trastuzumab（曲妥珠单抗）与奥沙利铂和卡培他滨或氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2表达阳性的胃或胃食管交界部腺癌患者。一项回顾性研究分析了2009年7月至2012年12月间曲妥珠单抗联合mFOLFOX6或XELOX作为一线治疗的患者资料。有34例患者符合HER2阳性的胃癌或胃食管交界部癌要求。与先前未经治疗的HER2阳性患者相比，曲妥珠单抗联合mFOLFOX6的耐受性较顺铂联合氟尿嘧啶方案更高。中位治疗时间为7.5个月，总缓解率为41%（95%CI：25%-56%）。中位无进展生存期和总生存期分别为9.0个月（95%CI：5.6-12）和17.3个月（95%CI：13.5-32.3）。最常见3-4级毒性反应是中性粒细胞减少（8.8%）和神经性疾病（17.6%）。(NCCN Guideline: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers <3.2023>|NCCN Guideline:Gastric Cancer <2.2023>|PMID:25744576) | 敏感 |
| ERBB2 | 马吉妥昔单抗 + 帕博利珠单抗 | C级 | 一项单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床试验CP-MGAH22-05（NCT02689284）评估了既往接受过HER2阳性治疗方案的胃食管交界部腺癌患者，接受margetuximab-cmkb与pembrolizumab联合方案的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。2016年2月至2018年10月，共计95例HER2阳性的不可切除、局部晚期或转移性胃食管交界部腺癌患者入组。这些患者要求18岁以上、至少接受过一种含trastuzumab的化疗并发生疾病进展，中位随访时间为19.9个月（IQR：10.7-23.1）。在92例可评估的患者中，有17例患者观察到客观缓解（18.48%；95%CI：11.15%-27.93%），中位无进展生存期为2.73个月，中位总生存期为12.48个月。最常见的3-4级不良事件为贫血（4级，4%）和输液相关反应（3级，3%）。这些发现可作为margetuximab-cmkb 与pembrolizumab协同抗肿瘤活性的证据。(PMID:32653053) | 可能敏感 |
| ERBB2 | 曲妥珠单抗 + 雷莫西尤单抗 + 紫杉醇 | C级 | 在一项1/2期临床试验中，45名在曲妥珠单抗联合氟嘧啶和铂的一线化疗后进展的ERBB2表达阳性的晚期胃癌或胃食管交界处癌（G/GEJ）患者接受了trastuzumab、ramucirumab和paclitaxel的联合治疗，45名患者的反应和安全性可评估，中位随访时间为11.6个月。结果显示，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月（95%CI：6.0-8.5），中位总生存期（OS）为13.6个月（95%CI：10.3-16.9），客观缓解率（ORR）为55.6%（CR：n=1；PR：n=24），疾病控制率（DCR）为95.6%。最常见的血液学不良事件（AE）是中性粒细胞减少症，1名患者发热性中性粒细胞减少症。最常见的非血液性AE是周围感觉神经病变，4名患者发生胃肠（GI）出血，未观察到胃肠道穿孔。3名患者发生高血压。(DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4063) | 可能敏感 |
| ERBB2 | tucatinib + 曲妥珠单抗 + 雷莫西尤单抗 + 紫杉醇 | C级 | 在一项2期临床试验中，17名HER2阳性的胃食管结合部腺癌患者接受了tucatinib + trastuzumab + ramucirumab + paclitaxel治疗，结果显示：客观缓解率（ORR）为76.5%（95%CI:50.1%-93.2%），确认的ORR为70.6%（95%CI:44%-89.7%），疾病控制率（DCR）为94.1%（95%CI:71.3%-99.9%），中位缓解持续时间（DOR）为10.6（95%CI:6.7-NE）个月，中位无进展生存期（PFS）为11.9（95%CI:4.1-NE）个月，安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.annonc.2023.09.1436) | 可能敏感 |
| ERBB2 | 瑞康曲妥珠单抗 | C级 | 在一项1期临床试验中，32名HER2阳性的胃或胃食管结合部癌（GC/GEJ）患者和32名HER2阳性的结直肠癌（CRC）患者接受了SHR-A1811治疗，结果显示：GC/GEJ患者的客观缓解率（ORR）为43.8%（95%CI:26.4%-62.3%），6个月无进展生存率为73.9%（95%CI:52.1%-86.9%），疾病控制率为84.4%，CRC患者的ORR为46.9%（95%CI:29.1%-65.3%）6个月无进展生存率为85.5%（95%CI:65.6%-94.3%），疾病控制率为93.8%，安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.annonc.2023.09.1870) | 可能敏感 |
| MET | AMG 337 | C级 | 一项单臂2期临床试验（NCT02016534）评估了AMG 337在MET扩增的胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌（G/GEJ/E；队列1）或其他实体瘤（队列2）中的抗肿瘤活性、安全性和药代动力学。主要终点为客观缓解率（ORR；队列1），次要终点包括ORR（队列2）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。共计入组60例MET扩增患者（队列1=45；队列2=15），队列1的ORR为18%（8例部分缓解[PR]），队列2未观察到应答。54例可评估患者中，中位PFS和OS分别为3.4个月（95%CI：2.2-5.0）和7.9个月（95%CI：4.8-10.9）。最常见不良事件（AE）是头痛、恶心、呕吐、腹痛、食欲下降和外周水肿。71%患者出现≥3级AE，59%有严重AE。AMG 337在MET扩增的G/GEJ/E患者中显示出抗肿瘤活性。(PMID:30366938|PMID:30425090) | 可能敏感 |
| ERBB2 | zanidatamab-hrii + 卡培他滨 + 奥沙利铂 | C级 | 在一项2期临床试验中，33名HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者接受了zanidatamab+capecitabine+oxaliplatin治疗，结果显示：确认的客观缓解率（ORR）为75.8%（95%CI:57.7-88.9），中位无进展生存期（PFS）为16.7（95%CI:8.2-NE）个月，安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.annonc.2023.09.1431) | 可能敏感 |
| ERBB2 | KN026 | C级 | 在一项开放标签的2期临床试验中，31名ERBB2表达状态已知的晚期胃和胃食管结合部癌患者（队列1：n=20，ERBB2过表达；队列2：n=11，ERBB2低表达）接受了KN026治疗。结果显示：两个队列的药物中位暴露时间分别为20周和6周。在队列1的18名可评估的患者中，11名患者仍在接受治疗，客观缓解率（ORR）为55.6%，疾病控制率（DCR）为72.2%，9个月无进展生存（PFS）率为60.4%（95%CI：24.4-83.5），未达到中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。在队列2的9名可评估的患者中，2名患者实现了部分缓解（PR），ORR和DCR均为22.2%，mPFS为1.4个月（95%CI：1.0-5.9），mOS为9.6个月（95%CI：3.0-NE）。KN026相关不良事件的总体发生率为87.1%，其中9.7%为Gr3TRAE。最常见（≥10%）的KN026相关治疗紧急不良事件（TRAE）是天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、贫血、丙氨酸转氨酶升高，体重下降。其中KN026相关的≥Gr3的TEAE为输液相关反应、血压升高、输尿管狭窄伴肾积水、贫血，丙氨酸转氨酶升高，体重下降。(DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16005) | 可能敏感 |
| ERBB2 | ARX-788 | C级 | 一项1期剂量递增（1.3，1.5和1.7mg/kg Q3W）临床试验ACE-Gastric-01（CTR20190639）评估了ARX-788在HER2阳性的晚期胃和胃食管结合部癌（GEJ）中安全性、耐受性和抗肿瘤活性，主要疗效终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。截止2021年1月29日，共计23例（9例1.3 mg/kg；14例1.5 mg/kg）参与者接受了至少一剂ARX-788。接受1.3 mg/kg和1.5 mg/kg的患者确认的ORR分别为42.9%和46.2%。直到截止日期，仍有6例参与者在接受治疗，其中2例患者治疗时间超过12个月。治疗过程中，大多数AE为可控的1级或2级，有2例与药物相关的3级AE，没有发生4级或5级AE。没有观察到DLT，也没有达到MTD。(DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16059) | 可能敏感 |
| ERBB2 | epertinib | C级 | 在I期的试验中，接受epertinib（S-222611）治疗的实体瘤患者，41例HER2阳性的癌症患者（26例乳腺癌，13例食管胃癌，2例头颈部肿瘤）观察到1例完全缓解（胃食管结合部癌）和5例部分反应（4例乳腺癌，1例胃癌）。(DOI:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.2511) | 可能敏感 |
| FGFR2 | bemarituzumab | C级 | FPA144-001是一项I期、开放性、多中心试验，为了评估bemarituzumab在FGFR2b高表达（FGFR2b过表达已被证明是FGFR2基因扩增或转录上调异常的结果）的胃和胃食管交界部腺癌（GEA）患者中的安全性、药代动力学和初步活性。该试验由以下3个部分组成：1a部分由FGFR2b高表达的不同的复发性实体瘤患者组成，剂量递增范围为0.3-15 mg/kg；1b部分由FGFR2b高表达的晚期GEA患者组成，剂量逐渐递增；第2部分由FGFR2b不同表达水平的晚期GEA患者和1组FGFR2b高表达的晚期膀胱癌患者组成，剂量逐渐递增。共招募了79名患者，其中1a部分19名，1b部分8名，第2部分52名。没有报道剂量限制性毒性，推荐剂量为每2周15mg/ kg。与治疗相关最常见的不良事件（TRAE）是疲劳（17.7%），恶心（11.4%）和干眼症（10.1%）。3级TRAE包括恶心和贫血，中性粒细胞减少，AST升高，碱性磷酸酶升高，呕吐和输注反应。有3名患者每2周接受≥10 mg/kg的剂量，治疗持续了≥70天，出现了可逆性2级角膜TRAE。没有报告≥4级的TRAE。28名FGFR2b高表达的GEA患者ORR为17.9%（95%CI：6.1%-36.9%），中位DOR为12.6周，总DCR为64.3%（95%CI：44.1%-81.4%）。目前正在进行一项III期临床试验，用于评估bemarituzumab与化疗联合作为FGFR2b过表达的晚期GEA患者一线治疗方法的活性。(DOI:10.1200/JCO.19.01834) | 可能敏感 |
FDA加速批准pembrolizumab（Keytruda, Merck & Co.）与trastuzumab，基于氟尿嘧啶和基于铂类的化疗联合用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌（GEJ）患者的一线治疗。此次获批基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验KEYNOTE-811（NCT03615326），共计纳入692例HER2阳性的胃或GEJ患者，这些患者之前未接受过转移性疾病的全身治疗。患者根据PD-L1表达（CPS≥1或CPS＜1）和化疗方案（5-FU + 顺铂[FP]或卡培他滨 + 奥沙利铂[CAPOX]）被随机（1:1）分为pembrolizumab与trastuzumab联合化疗组（n=133）和trastuzumab联合化疗组（安慰剂组，n=131）。主要疗效指标是根据独立盲审委员会确认的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。结果显示：pembrolizumab组的ORR为74%（95%CI：66%-82%），安慰剂组为52%（95%CI：43%-61%）（单侧p＜0.0001，有统计学意义）；pembrolizumab组与安慰剂组的DoR分别为10.6个月（范围：1.1+，16.5+） vs 9.5个月（范围：1.4+，15.4+）。KEYNOTE-811研究中接受pembrolizumab治疗的患者，不良反应与pembrolizumab已知安全性相符。(Druglabel:pembrolizumab_Revised:11/2023)
FDA批准曲妥珠单抗与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2过表达的转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者，且这些患者既往未接受过转移性疾病治疗。一项开放标签、国际化III期随机对照临床试验（NCT01041404），在全球24个国家/地区的122个中心进行，用于评估曲妥珠单抗与顺铂联合氟嘧啶（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）治疗转移性胃癌或胃食管交界部腺癌的安全性和有效性。共计纳入594例HER2阳性患者，随机按照1：1分为曲妥珠单抗联合化疗组（FC+H，n=298）和单独化疗组（FC，n=296），主要研究重点为总生存期（OS），其中FC+H治疗组中位随访时间为18.6个月（IQR 11-25），单独化疗组为17.1个月（9-25）。FC+H和FC治疗组最终中位OS分别为13.5个月（95% CI：11.7, 15.7）和11.0个月（95% CI：9.4, 12.5），两组中最常见的不良反应是恶心，呕吐和中性粒细胞减少症。总体3级或4级不良事件发生率和心脏不良事件发生率在各组间无差异。曲妥珠单抗联合化疗可被认为是HER2阳性的胃癌或胃食管交界部腺癌一种新的标准选择。(Druglabel:trastuzumab_Revised:11/2018)
2021年6月9日，NMPA附条件批准disitamab vedotin（维迪西妥单抗；商品名：爱地希）适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。C008研究为一项在至少接受过2个系统化疗的HER2过表达（定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+）、局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中开展的开放性、多中心、单臂2期临床试验。共计127例患者入组并接受disitamab vedotin治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。结果显示：IRC评估的ORR为24.4%，中位DOR为4.7个月，DCR为41.7%；研究者评估的ORR为23.6%，总体人群的中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。(NMPA:维迪西妥单抗)
NMPA批准安尼妥单抗联合化疗适用于治疗既往至少接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者，本次获批主要基于一项关键Ⅱ/Ⅲ期临床试验（KC-WISE），入组对象为至少一线治疗失败的HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者。研究结果显示，与标准化疗相比，该产品联合化疗可显著延长无进展生存期（PFS）（7.1个月vs2.7个月，风险比（HR）为0.25，疾病进展或死亡风险降低75%）和总生存期（OS）（19.6个月 vs 11.5个月，HR为0.29，死亡风险降低71%），各亚组人群获益趋势一致，客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均观察到一致的获益趋势，且安全性良好。（PMID: 41571045）
FDA批准trastuzumab-qyyp与顺铂、卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合用于既往未接受转移性疾病治疗的HER2过表达的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。此次获批基于一项开放、多中心临床试验，试验评估了trastuzumab-qyyp与顺铂和一种嘧啶类（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）药物联合用于既往未接受治疗的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的安全性和有效性。共计纳入594例患者随机按照1:1分为接受trastuzumab-qyyp联合顺铂和一种嘧啶药物（FC + T，n=298）或单独化疗（FC，n=296）两个队列，主要疗效指标是总生存期（OS）。结果显示：基于351例死亡的最终OS分析显示，与FC队列相比，FC + T队列的中位OS为13.1个月（95%CI：11.9，15.1） vs 11.7个月（95%CI：10.3，13.0）（HR=0.8，95%CI：0.67，0.97）。亚组分析时，HER2表达阳性（FISH+或IHC 3+）的FC + T队列与FC队列相比，中位OS为18.0个月（95%CI：15.5，21.2） vs 13.2个月（95%CI：11.5，15.2）（HR=0.66，95%CI：0.50，0.87）。(Druglabel:trastuzumab-qyyp_Revised:03/2019)
2024年6月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。此获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验KEYNOTE-811（NCT03615326），2018年10月5日至2021年8月6日期间，698名患者（年龄在18岁或以上，既往未经治疗、不可切除或转移性、经病理证实的胃癌或胃食管交界处腺癌HER2阳性（免疫组化检测评分为 3+ [IHC 3+] 或 IHC 2+ 阳性原位杂交或荧光原位杂交））被分配到帕博利珠单抗组（n=350）或安慰剂组（n=348）。在第二次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为28.3个月[IQR 19.4-34.3]，安慰剂组的中位随访时间为28.5个月[20.1-34.3]），帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为10.0个月（95%CI 8.6-11.7），安慰剂组为8.1个月（7.0-8.5）（风险比[HR] 0.72， 95% CI 0.60-0.87;p=0.0002）。中位总生存期为20.0个月（17.8-23.2）vs16.9个月（15.0-19.8;HR 0.87 [0.72-1.06];p=0.084）。在第三次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为38.4个月[IQR 29.5-44.4]，安慰剂组的中位随访时间为38.6个月[30.2-44.4]），中位无进展生存期为10.0个月（8.6-12.2）和8.1个月（7.1-8.6;HR 0.73 [0.61-0.87]），中位总生存期为20.0个月（17.8-22.1），比16.8个月（15.0-18.7;HR 0.84 [0.70-1.01]）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗与一线曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性HER2阳性胃食管癌时，可显著改善无进展生存期，特别是PD-L1综合阳性评分为1分或以上的肿瘤患者。(NMPA:帕博利珠单抗_Revised:07/2024|PMID: 37871604)
NCCN指南推荐trastuzumab（曲妥珠单抗）与奥沙利铂和卡培他滨或氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2表达阳性的胃或胃食管交界部腺癌患者。一项多中心、前瞻性、非随机、开放标签和国家（西班牙）的II期临床试验HERXO评估了曲妥珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界部（EGJ）腺癌患者。从2011年9月至2013年12月，共纳入45例HER2阳性患者（胃癌69%，EGJ31%），主要终点是客观缓解率（ORR）。在中位随访13.7个月时，中位无进展生存期和总生存期分别为7.1个月（95%CI：5.5-8.7）和13.8个月（95%CI：10.1-17.4）；分别有8.9%，37.8%和31.1%的患者获得完全缓解（CR），部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。最常见3级或更高级别不良事件是腹泻（26.6%）、疲劳（15.5%）、恶心（20.0%）和呕吐（13.3%）。(NCCN Guideline: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers <3.2023>|NCCN Guideline:Gastric Cancer <2.2023>|PMID:30927036)
FDA批准曲妥珠单抗与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2过表达的转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者，且这些患者既往未接受过转移性疾病治疗。一项开放标签、国际化III期随机对照临床试验（NCT01041404），在全球24个国家/地区的122个中心进行，用于评估曲妥珠单抗与顺铂联合氟嘧啶（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）治疗转移性胃癌或胃食管交界部腺癌的安全性和有效性。共计纳入594例HER2阳性患者，随机按照1：1分为曲妥珠单抗联合化疗组（FC+H，n=298）和单独化疗组（FC，n=296），主要研究重点为总生存期（OS），其中FC+H治疗组中位随访时间为18.6个月（IQR 11-25），单独化疗组为17.1个月（9-25）。FC+H和FC治疗组最终中位OS分别为13.5个月（95% CI：11.7, 15.7）和11.0个月（95% CI：9.4, 12.5），两组中最常见的不良反应是恶心，呕吐和中性粒细胞减少症。总体3级或4级不良事件发生率和心脏不良事件发生率在各组间无差异。曲妥珠单抗联合化疗可被认为是HER2阳性的胃癌或胃食管交界部腺癌一种新的标准选择。(Druglabel:trastuzumab_Revised:11/2018)
FDA批准trastuzumab-qyyp与顺铂、卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合用于既往未接受转移性疾病治疗的HER2过表达的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。此次获批基于一项开放、多中心临床试验，试验评估了trastuzumab-qyyp与顺铂和一种嘧啶类（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）药物联合用于既往未接受治疗的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的安全性和有效性。共计纳入594例患者随机按照1:1分为接受trastuzumab-qyyp联合顺铂和一种嘧啶药物（FC + T，n=298）或单独化疗（FC，n=296）两个队列，主要疗效指标是总生存期（OS）。结果显示：基于351例死亡的最终OS分析显示，与FC队列相比，FC + T队列的中位OS为13.1个月（95%CI：11.9，15.1） vs 11.7个月（95%CI：10.3，13.0）（HR=0.8，95%CI：0.67，0.97）。亚组分析时，HER2表达阳性（FISH+或IHC 3+）的FC + T队列与FC队列相比，中位OS为18.0个月（95%CI：15.5，21.2） vs 13.2个月（95%CI：11.5，15.2）（HR=0.66，95%CI：0.50，0.87）。(Druglabel:trastuzumab-qyyp_Revised:03/2019)
NCCN指南推荐trastuzumab（曲妥珠单抗）与奥沙利铂和卡培他滨或氟尿嘧啶联用，适用于治疗HER2表达阳性的胃或胃食管交界部腺癌患者。一项回顾性研究分析了2009年7月至2012年12月间曲妥珠单抗联合mFOLFOX6或XELOX作为一线治疗的患者资料。有34例患者符合HER2阳性的胃癌或胃食管交界部癌要求。与先前未经治疗的HER2阳性患者相比，曲妥珠单抗联合mFOLFOX6的耐受性较顺铂联合氟尿嘧啶方案更高。中位治疗时间为7.5个月，总缓解率为41%（95%CI：25%-56%）。中位无进展生存期和总生存期分别为9.0个月（95%CI：5.6-12）和17.3个月（95%CI：13.5-32.3）。最常见3-4级毒性反应是中性粒细胞减少（8.8%）和神经性疾病（17.6%）。(NCCN Guideline: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers <3.2023>|NCCN Guideline:Gastric Cancer <2.2023>|PMID:25744576)
一项单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床试验CP-MGAH22-05（NCT02689284）评估了既往接受过HER2阳性治疗方案的胃食管交界部腺癌患者，接受margetuximab-cmkb与pembrolizumab联合方案的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。2016年2月至2018年10月，共计95例HER2阳性的不可切除、局部晚期或转移性胃食管交界部腺癌患者入组。这些患者要求18岁以上、至少接受过一种含trastuzumab的化疗并发生疾病进展，中位随访时间为19.9个月（IQR：10.7-23.1）。在92例可评估的患者中，有17例患者观察到客观缓解（18.48%；95%CI：11.15%-27.93%），中位无进展生存期为2.73个月，中位总生存期为12.48个月。最常见的3-4级不良事件为贫血（4级，4%）和输液相关反应（3级，3%）。这些发现可作为margetuximab-cmkb 与pembrolizumab协同抗肿瘤活性的证据。(PMID:32653053)
在一项1/2期临床试验中，45名在曲妥珠单抗联合氟嘧啶和铂的一线化疗后进展的ERBB2表达阳性的晚期胃癌或胃食管交界处癌（G/GEJ）患者接受了trastuzumab、ramucirumab和paclitaxel的联合治疗，45名患者的反应和安全性可评估，中位随访时间为11.6个月。结果显示，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月（95%CI：6.0-8.5），中位总生存期（OS）为13.6个月（95%CI：10.3-16.9），客观缓解率（ORR）为55.6%（CR：n=1；PR：n=24），疾病控制率（DCR）为95.6%。最常见的血液学不良事件（AE）是中性粒细胞减少症，1名患者发热性中性粒细胞减少症。最常见的非血液性AE是周围感觉神经病变，4名患者发生胃肠（GI）出血，未观察到胃肠道穿孔。3名患者发生高血压。(DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4063)
在一项2期临床试验中，17名HER2阳性的胃食管结合部腺癌患者接受了tucatinib + trastuzumab + ramucirumab + paclitaxel治疗，结果显示：客观缓解率（ORR）为76.5%（95%CI:50.1%-93.2%），确认的ORR为70.6%（95%CI:44%-89.7%），疾病控制率（DCR）为94.1%（95%CI:71.3%-99.9%），中位缓解持续时间（DOR）为10.6（95%CI:6.7-NE）个月，中位无进展生存期（PFS）为11.9（95%CI:4.1-NE）个月，安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.annonc.2023.09.1436)
在一项1期临床试验中，32名HER2阳性的胃或胃食管结合部癌（GC/GEJ）患者和32名HER2阳性的结直肠癌（CRC）患者接受了SHR-A1811治疗，结果显示：GC/GEJ患者的客观缓解率（ORR）为43.8%（95%CI:26.4%-62.3%），6个月无进展生存率为73.9%（95%CI:52.1%-86.9%），疾病控制率为84.4%，CRC患者的ORR为46.9%（95%CI:29.1%-65.3%）6个月无进展生存率为85.5%（95%CI:65.6%-94.3%），疾病控制率为93.8%，安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.annonc.2023.09.1870)
一项单臂2期临床试验（NCT02016534）评估了AMG 337在MET扩增的胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌（G/GEJ/E；队列1）或其他实体瘤（队列2）中的抗肿瘤活性、安全性和药代动力学。主要终点为客观缓解率（ORR；队列1），次要终点包括ORR（队列2）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。共计入组60例MET扩增患者（队列1=45；队列2=15），队列1的ORR为18%（8例部分缓解[PR]），队列2未观察到应答。54例可评估患者中，中位PFS和OS分别为3.4个月（95%CI：2.2-5.0）和7.9个月（95%CI：4.8-10.9）。最常见不良事件（AE）是头痛、恶心、呕吐、腹痛、食欲下降和外周水肿。71%患者出现≥3级AE，59%有严重AE。AMG 337在MET扩增的G/GEJ/E患者中显示出抗肿瘤活性。(PMID:30366938|PMID:30425090)
在一项2期临床试验中，33名HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者接受了zanidatamab+capecitabine+oxaliplatin治疗，结果显示：确认的客观缓解率（ORR）为75.8%（95%CI:57.7-88.9），中位无进展生存期（PFS）为16.7（95%CI:8.2-NE）个月，安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.annonc.2023.09.1431)
在一项开放标签的2期临床试验中，31名ERBB2表达状态已知的晚期胃和胃食管结合部癌患者（队列1：n=20，ERBB2过表达；队列2：n=11，ERBB2低表达）接受了KN026治疗。结果显示：两个队列的药物中位暴露时间分别为20周和6周。在队列1的18名可评估的患者中，11名患者仍在接受治疗，客观缓解率（ORR）为55.6%，疾病控制率（DCR）为72.2%，9个月无进展生存（PFS）率为60.4%（95%CI：24.4-83.5），未达到中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。在队列2的9名可评估的患者中，2名患者实现了部分缓解（PR），ORR和DCR均为22.2%，mPFS为1.4个月（95%CI：1.0-5.9），mOS为9.6个月（95%CI：3.0-NE）。KN026相关不良事件的总体发生率为87.1%，其中9.7%为Gr3TRAE。最常见（≥10%）的KN026相关治疗紧急不良事件（TRAE）是天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、贫血、丙氨酸转氨酶升高，体重下降。其中KN026相关的≥Gr3的TEAE为输液相关反应、血压升高、输尿管狭窄伴肾积水、贫血，丙氨酸转氨酶升高，体重下降。(DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16005)
一项1期剂量递增（1.3，1.5和1.7mg/kg Q3W）临床试验ACE-Gastric-01（CTR20190639）评估了ARX-788在HER2阳性的晚期胃和胃食管结合部癌（GEJ）中安全性、耐受性和抗肿瘤活性，主要疗效终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。截止2021年1月29日，共计23例（9例1.3 mg/kg；14例1.5 mg/kg）参与者接受了至少一剂ARX-788。接受1.3 mg/kg和1.5 mg/kg的患者确认的ORR分别为42.9%和46.2%。直到截止日期，仍有6例参与者在接受治疗，其中2例患者治疗时间超过12个月。治疗过程中，大多数AE为可控的1级或2级，有2例与药物相关的3级AE，没有发生4级或5级AE。没有观察到DLT，也没有达到MTD。(DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16059)
在I期的试验中，接受epertinib（S-222611）治疗的实体瘤患者，41例HER2阳性的癌症患者（26例乳腺癌，13例食管胃癌，2例头颈部肿瘤）观察到1例完全缓解（胃食管结合部癌）和5例部分反应（4例乳腺癌，1例胃癌）。(DOI:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.2511)
FPA144-001是一项I期、开放性、多中心试验，为了评估bemarituzumab在FGFR2b高表达（FGFR2b过表达已被证明是FGFR2基因扩增或转录上调异常的结果）的胃和胃食管交界部腺癌（GEA）患者中的安全性、药代动力学和初步活性。该试验由以下3个部分组成：1a部分由FGFR2b高表达的不同的复发性实体瘤患者组成，剂量递增范围为0.3-15 mg/kg；1b部分由FGFR2b高表达的晚期GEA患者组成，剂量逐渐递增；第2部分由FGFR2b不同表达水平的晚期GEA患者和1组FGFR2b高表达的晚期膀胱癌患者组成，剂量逐渐递增。共招募了79名患者，其中1a部分19名，1b部分8名，第2部分52名。没有报道剂量限制性毒性，推荐剂量为每2周15mg/ kg。与治疗相关最常见的不良事件（TRAE）是疲劳（17.7%），恶心（11.4%）和干眼症（10.1%）。3级TRAE包括恶心和贫血，中性粒细胞减少，AST升高，碱性磷酸酶升高，呕吐和输注反应。有3名患者每2周接受≥10 mg/kg的剂量，治疗持续了≥70天，出现了可逆性2级角膜TRAE。没有报告≥4级的TRAE。28名FGFR2b高表达的GEA患者ORR为17.9%（95%CI：6.1%-36.9%），中位DOR为12.6周，总DCR为64.3%（95%CI：44.1%-81.4%）。目前正在进行一项III期临床试验，用于评估bemarituzumab与化疗联合作为FGFR2b过表达的晚期GEA患者一线治疗方法的活性。(DOI:10.1200/JCO.19.01834)
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