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变异级靶向药物证据 · 共 200 条
BRAF V600E 变异关联 46 种靶向药物（CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）、FOLFIRI/FOLFOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab） 、FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx/FOLFOXIRI/伊立替康 ± 贝伐珠单抗等）；涉及 16 种癌种（结直肠癌、多形性黄色星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤等）。
以下证据等级基于公开学术文献与临床指南，仅供医学专业人士参考，不可作为临床决策唯一依据。
本变异最高证据等级： A 级。证据等级依据公开学术文献与数据库整理，临床意义详见下方各药物条目。
| 靶向药物 | 关联癌种 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab） | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，推荐携带RAS野生型、BRAF V600E突变的结直肠癌患者使用CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）作为其他治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2026>) | 敏感 |
| FOLFIRI/FOLFOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab） | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，推荐携带RAS野生型、BRAF V600E突变的结直肠癌患者使用FOLFIRI/FOLFOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）作为首选治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2026>) | 敏感 |
| FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx/FOLFOXIRI/伊立替康 ± 贝伐珠单抗 | 结直肠癌 | A级 | 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024) | 敏感 |
| encorafenib + binimetinib + 西妥昔单抗 | 结直肠癌 | A级 | 2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：III级推荐一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生型且携带BRAFV600E突变、初始不可切除的转移性结肠癌患者可接受encorafenib+binimetinib+cetuximab的联合治疗。在一项开放标签的3期临床试验（NCT02928224）中，665名在一线治疗后发生进展、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者以1：1：1的比例随机接受encorafenib+binimetinib+cetuximab（三联疗法组）或encorafenib+cetuximab（二联疗法组）或cetuximab+irinotecan/FOLFIRI（对照组）的治疗。结果显示：三联疗法组的中位总生存期（PFS）为9.0个月，对照组为5.4个月（HR=0.52；95%CI:0.39-0.7，P<0.001）。三联疗法组的确认缓解率为26%（95%CI:18-35），对照组为2%（95%CI:0-7，P<0.001）。二联疗法组的中位PFS为8.4个月（HR[二联vs对照]=0.60；95%CI:0.45-0.79；P<0.001）。58%三联疗法组、50%二联疗法组和61%对照组患者发生了3级或更高级别的不良事件。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:31566309) | 敏感 |
| encorafenib + panitumumab | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南中推荐BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者可以使用encorafenib + panitumumab联合治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>) | 敏感 |
| encorafenib + 西妥昔单抗 | 结直肠癌 | A级 | 2020年4月8日，FDA批准encorafenib（BRAFTOVI，Array BioPharma Inc.）与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）成人患者。此次获批基于一项用于评估疗效的随机、主动控制、开放标签的多中心临床试验BEACON CRC（NCT02928224）。要求入组患者既往接受过一到两次治疗方案后发生疾病进展，且经检测为BRAF V600E阳性的转移性CRC患者。共计纳入441例患者，随机按照1：1分配为encorafenib（每天一次，300 mg/次）与cetuximab联合治疗组（220例）以及伊立替康或FOLFIRI与cetuximab联合治疗的对照组（221例）。主要疗效评价指标为盲法独立评审委员会（BIRC）确定的总生存期（OS），其他疗效指标包括无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。encorafenib与cetuximab组的中位OS为8.4个月（95%CI：7.5，11.0），而对照组的OS为5.4个月（95%CI：4.8，6.6）（HR 0.60; 95%CI：0.45，0.79; p=0.0003）。encorafenib与cetuximab组的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI：1.4，1.7）（HR 0.40; 95%CI：0.31，0.52; p<0.0001）。 ORR分别为20%（95%CI：13%，29%）和2%（95%CI：0%，7%）。encorafenib与cetuximab组的中位DoR为6.1个月（95%CI：4.1，8.3），而对照组的中位DoR未达到（95%CI：2.6，NR）。encorafenib与cetuximab组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮性皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020) | 敏感 |
| panitumumab | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用panitumumab或cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项针对9项3期临床试验和1项2期临床试验的系统分析中，463名RAS野生型、BRAF状态确定的转移性结直肠癌患者接受了panitumumab或cetuximab或与细胞毒性化疗联合治疗。结果显示：对于携带BRAF V600E突变的亚组而言，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与化疗或最佳支持治疗（BSC）相比，添加panitumumab或cetuximab并未增加患者的OS（HR=0.91；95%CI：0.62-1.34；p=0.63）和PFS（HR=0.88；95%CI：0.67-1.14；p=0.33），在一线治疗中疗效并不显著（HR[OS]=0.76，95%CI：0.54-1.08，p=0.13；HR[PFS]=0.86，95%CI：0.63-1.17，p=0.34）；客观缓解率（ORR）也没有显着增加（RR=1.31；95%CI：0.83-2.08；p=0.25），一线治疗的效果相似（p=0.31）。该研究表明：panitumumab或cetuximab对携带BRAF V600E突变的mCRC患者没有可见的临床益处，因此应在使用panitumumab或cetuximab治疗前对患者进行BRAF突变评估。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>|PMID:25673558) | 耐药 |
| tovorafenib | 神经胶质瘤 | A级 | 2024年4月23日，FDA加速批准tovorafenib用于6个月及以上的复发或难治性小儿低级别胶质瘤（LGG）患者，该患者携带BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。此获批是基于一项多中心、开放标签、单臂试验FIREFLY-1（NCT04775485），76名携带激活性BRAF改变的复发或难治性儿科LGG患者，根据体表面积（范围：290至476mg/m2，最大剂量为600 mg）每周接受一次tovorafenib治疗，ORR为51%（95%CI：40,63），中位DoR为13.8个月（95%CI：11.3，不可估计）。（Druglabel:tovorafenib_Revised:04/2024） | 敏感 |
| 伊立替康 + 西妥昔单抗 + 维莫非尼 | 结直肠癌 | A级 | 2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组二线/三线方案里，III级推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼（2B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生且携带BRAF V600E突变的结直肠癌。在一项2期临床试验（SWOG1406；NCT02164916）中，106名曾接受过一种或两种治疗方案、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者随机接受了伊立替康和西妥昔单抗联合（三联方案）或不联合（二联方案）维莫非尼的治疗，100名患者具有可评估的临床反应。结果显示：与二联方案组的患者相比，三联方案组患者的无进展生存期（PFS）显著提高（4.2个月[三联方案]vs2.0个月[二联方案]；HR=0.5；95%CI:0.32-0.76；P=0.001），三联方案组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为17%和65%，二联方案组则分别为4%和21%。两组的总生存期（OS）没有显著差异（HR=0.77；95%CI:0.50-1.18；p=0.23）。安全性方面可控。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:33356422) | 敏感 |
| 呋喹替尼 | 结直肠癌 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728) | 敏感 |
NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，推荐携带RAS野生型、BRAF V600E突变的结直肠癌患者使用CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）作为其他治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2026>)
NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，推荐携带RAS野生型、BRAF V600E突变的结直肠癌患者使用FOLFIRI/FOLFOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）作为首选治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2026>)
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024)
2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：III级推荐一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生型且携带BRAFV600E突变、初始不可切除的转移性结肠癌患者可接受encorafenib+binimetinib+cetuximab的联合治疗。在一项开放标签的3期临床试验（NCT02928224）中，665名在一线治疗后发生进展、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者以1：1：1的比例随机接受encorafenib+binimetinib+cetuximab（三联疗法组）或encorafenib+cetuximab（二联疗法组）或cetuximab+irinotecan/FOLFIRI（对照组）的治疗。结果显示：三联疗法组的中位总生存期（PFS）为9.0个月，对照组为5.4个月（HR=0.52；95%CI:0.39-0.7，P<0.001）。三联疗法组的确认缓解率为26%（95%CI:18-35），对照组为2%（95%CI:0-7，P<0.001）。二联疗法组的中位PFS为8.4个月（HR[二联vs对照]=0.60；95%CI:0.45-0.79；P<0.001）。58%三联疗法组、50%二联疗法组和61%对照组患者发生了3级或更高级别的不良事件。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:31566309)
NCCN指南中推荐BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者可以使用encorafenib + panitumumab联合治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>)
2020年4月8日，FDA批准encorafenib（BRAFTOVI，Array BioPharma Inc.）与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）成人患者。此次获批基于一项用于评估疗效的随机、主动控制、开放标签的多中心临床试验BEACON CRC（NCT02928224）。要求入组患者既往接受过一到两次治疗方案后发生疾病进展，且经检测为BRAF V600E阳性的转移性CRC患者。共计纳入441例患者，随机按照1：1分配为encorafenib（每天一次，300 mg/次）与cetuximab联合治疗组（220例）以及伊立替康或FOLFIRI与cetuximab联合治疗的对照组（221例）。主要疗效评价指标为盲法独立评审委员会（BIRC）确定的总生存期（OS），其他疗效指标包括无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。encorafenib与cetuximab组的中位OS为8.4个月（95%CI：7.5，11.0），而对照组的OS为5.4个月（95%CI：4.8，6.6）（HR 0.60; 95%CI：0.45，0.79; p=0.0003）。encorafenib与cetuximab组的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI：1.4，1.7）（HR 0.40; 95%CI：0.31，0.52; p<0.0001）。 ORR分别为20%（95%CI：13%，29%）和2%（95%CI：0%，7%）。encorafenib与cetuximab组的中位DoR为6.1个月（95%CI：4.1，8.3），而对照组的中位DoR未达到（95%CI：2.6，NR）。encorafenib与cetuximab组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮性皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020)
NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用panitumumab或cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项针对9项3期临床试验和1项2期临床试验的系统分析中，463名RAS野生型、BRAF状态确定的转移性结直肠癌患者接受了panitumumab或cetuximab或与细胞毒性化疗联合治疗。结果显示：对于携带BRAF V600E突变的亚组而言，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与化疗或最佳支持治疗（BSC）相比，添加panitumumab或cetuximab并未增加患者的OS（HR=0.91；95%CI：0.62-1.34；p=0.63）和PFS（HR=0.88；95%CI：0.67-1.14；p=0.33），在一线治疗中疗效并不显著（HR[OS]=0.76，95%CI：0.54-1.08，p=0.13；HR[PFS]=0.86，95%CI：0.63-1.17，p=0.34）；客观缓解率（ORR）也没有显着增加（RR=1.31；95%CI：0.83-2.08；p=0.25），一线治疗的效果相似（p=0.31）。该研究表明：panitumumab或cetuximab对携带BRAF V600E突变的mCRC患者没有可见的临床益处，因此应在使用panitumumab或cetuximab治疗前对患者进行BRAF突变评估。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>|PMID:25673558)
2024年4月23日，FDA加速批准tovorafenib用于6个月及以上的复发或难治性小儿低级别胶质瘤（LGG）患者，该患者携带BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。此获批是基于一项多中心、开放标签、单臂试验FIREFLY-1（NCT04775485），76名携带激活性BRAF改变的复发或难治性儿科LGG患者，根据体表面积（范围：290至476mg/m2，最大剂量为600 mg）每周接受一次tovorafenib治疗，ORR为51%（95%CI：40,63），中位DoR为13.8个月（95%CI：11.3，不可估计）。（Druglabel:tovorafenib_Revised:04/2024）
2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组二线/三线方案里，III级推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼（2B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生且携带BRAF V600E突变的结直肠癌。在一项2期临床试验（SWOG1406；NCT02164916）中，106名曾接受过一种或两种治疗方案、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者随机接受了伊立替康和西妥昔单抗联合（三联方案）或不联合（二联方案）维莫非尼的治疗，100名患者具有可评估的临床反应。结果显示：与二联方案组的患者相比，三联方案组患者的无进展生存期（PFS）显著提高（4.2个月[三联方案]vs2.0个月[二联方案]；HR=0.5；95%CI:0.32-0.76；P=0.001），三联方案组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为17%和65%，二联方案组则分别为4%和21%。两组的总生存期（OS）没有显著差异（HR=0.77；95%CI:0.50-1.18；p=0.23）。安全性方面可控。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:33356422)
2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728)
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