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CDK12 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
数据版本：genearc-kb-2026-08-05·更新日期：2026-08-05
CDK12 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
一句话答案：CDK12 基因突变关联 2 个靶向药物、1 个癌种。其中 11 条 A 级证据（权威指南推荐或FDA/NMPA批准），主要药物包括 奥拉帕利，主要关联癌种为 前列腺癌。
一、基因基础信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 基因符号 | CDK12 |
| 蛋白功能 | CDK12(细胞周期蛋白依赖性激酶12)基因编码涉及DNA损伤修复的肿瘤抑制因子。该基因首先在细胞周期调节剂的cDNA筛选中被鉴定。CDK12可体外磷酸化RNA聚合酶II(RNAP)的C末端结构域(CTD)(PMID:11683387),CDK12与细胞周期蛋白L1和细胞周期蛋白L2相互作用,并且CDK12/细胞周期蛋白L复合体参与替代RNA剪接(PMID:16537916)。然而,后来显示细胞周期蛋白K是CDK12的主要伴侣,并且发现CDK12/细胞周期蛋白K复合物通过调节DNA损伤应答基因(例如BRCA1,ATR,FANCI和FANCD2)的表达以维持基因组稳定性。CDK12/细胞周期蛋白K复合物的缺失使得HEK293细胞对各种DNA损伤剂(包括喜树碱,依托泊苷和丝裂霉素C(PMID:22012619))敏感。另外CDK12是卵巢癌中最常见的体细胞突变基因之一(PMID:21720365),这与其在维持基因组稳定性中的作用一致。值得注意的是,flavopiridol是已被证明在体外研究中显示有效的CDK12抑制的药物(PMID:25712099,24662513),但与特定癌症类型的活性关联目前仍不确定。 |
| 临床意义 | 各种细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)复合物参与细胞的转录调节。在一项研究中,研究人员确定了一个70kDa的细胞周期蛋白K(CycK),可以结合Cdk12和Cdk13在人体细胞中形成两种不同的复合物(CycK/Cdk12或CycK/Cdk13)。CycK / Cdk12复合物调控RNA聚合酶II的C-末端结构域中Ser2的磷酸化以及表达微阵列中一小部分基因的表达。CycK/Cdk12的缺失导致包含主要长基因的大量外显子的表达降低。最突出的一组下调基因是DNA损伤应答基因,包括基因组稳定性的关键调节因子: BRCA1(乳腺和卵巢癌1型易感性蛋白1),ATR(共济失调毛细血管扩张和Rad3相关),FANCI和FANCD2,研究表明CycK/Cdk12是这些基因组稳定因子的表达所必需的。对BRCA1和FANCI基因的核运行测定和染色质免疫沉淀提示在CycK/Cdk12不存在的情况下其转录出现缺陷,同时,没有CycK/Cdk12的细胞诱导自发的DNA损伤并且对多种DNA损伤剂敏感。研究人员得出结论,通过调控DNA损伤应答基因的表达,CycK/Cdk12保护细胞免受基因组不稳定性的影响,同时CycK在体内对生物体的重要作用得到了进一步的支持,证据是CycK遗传失活的小鼠在早期的胚胎致死。(PMID: 22012619) |
| 关联药物数 | 2 |
| 关联癌种数 | 1 |
| A 级证据 | 11 条 |
| B 级证据 | 0 条 |
| C 级证据 | 11 条 |
| D 级证据 | 0 条 |
| 证据总数 | 22 条 |
查看完整基因详情：CDK12 基因页
二、药物列表（按证据等级排序）
数据基于公开学术文献整理，证据等级说明见文末。
| 药物 | 癌种 | 证据等级 | 临床意义 | 药物疗效 | 变异 |
|---|---|---|---|---|---|
| 奥拉帕利 | 前列腺癌 | A级 | FDA批准olaparib（LYNPARZA, AstraZeneca Pharmaceuticals, LP）用于治疗携带有害或可能有害的胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，且这些患者先前接受enzalutamide或abiraterone治疗后疾病进展。此次获批基于一项随机、开放标签、多中心临床试验PROfound （NCT02987543），共计纳入387例患者，用来评估接受每日2次，每次口服300mg olaparib治疗与接受enzalutamide或abiraterone治疗患者的疗效。所有患者之前均接受过GnRH类似物治疗或进行过双侧睾丸切除术，且既往接受过enzalutamide或abiraterone治疗后发生疾病进展，同时需要HRR通路涉及的15个基因至少1个发生突变。根据HRR基因突变状态将患者分为两个队列：BRCA1，BRCA2或ATM突变患者分为队列A（n=245；162例olaparib，83例enzalutamide或abiraterone），HRR通路涉及的其他12个基因（BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D或RAD54L）分为队列B（n=142；94例olaparib，48例enzalutamide或abiraterone）。主要疗效指标是根据BIRC确认的无放射学进展生存期（rPFS）（队列A）。其他疗效指标包括可测量疾病患者的客观缓解率（ORR）（队列A），rPFS（合并A+B队列）和总生存期（OS）（队列A）。结果表明：队列A中olaparib治疗组与enzalutamide或abiraterone治疗相比，中位rPFS分别为7.4个月（95%CI: 6.2, 9.3） vs. 3.6个月（95%CI: 1.9, 3.7） （HR 0.34; 95%CI: 0.25, 0.47; p<0.0001）；ORR为33% vs. 2%；中位OS为19.1个月（95%CI: 17.4, 23.4） vs. 14.7个月（95%CI: 11.9, 18.8） （HR 0.69; 95%CI: 0.50, 0.97; p=0.0175）；队列B探索性分析中，olaparib治疗组与enzalutamide或abiraterone治疗相比，中位rPFS为4.8个月 vs. 3.3个月（HR 0.88; 95%CI: 0.58, 1.36）。整体队列A+B中，olaparib治疗组rPFS为5.8个月（95%CI: 5.5, 7.4），enzalutamide或abiraterone治疗相的rPFS为3.5个月（95%CI: 2.2, 3.7）（HR 0.49; 95%CI: 0.38, 0.63; p<0.0001）。PROfound中olaparib治疗组最常见不良反应（≥10%的患者）为贫血、恶心、疲劳（包括气喘）、食欲下降、腹泻、呕吐、血小板减少、咳嗽和呼吸困难。在随机治疗组中，7%患者发生静脉血血栓栓塞事件，而在enzalutamide或abiraterone治疗组中，发生率为3.1%。(Druglabel:olaparib_Revised:08/2022) | 敏感 | c.899_900delGA / p.R300fs, c.636del / p.V213Wfs*125, c.2597delT / p.L866fs 等 10 个变异 |
| 奥拉帕利 | 前列腺癌 | A级 | FDA批准olaparib（LYNPARZA, AstraZeneca Pharmaceuticals, LP）用于治疗携带有害或可能有害的胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，且这些患者先前接受enzalutamide或abiraterone治疗后疾病进展。此次获批基于一项随机、开放标签、多中心临床试验PROfound （NCT02987543），共计纳入387例患者，用来评估接受每日2次，每次口服300mg olaparib治疗与接受enzalutamide或abiraterone治疗患者的疗效。所有患者之前均接受过GnRH类似物治疗或进行过双侧睾丸切除术，且既往接受过enzalutamide或abiraterone治疗后发生疾病进展，同时需要HRR通路涉及的15个基因至少1个发生突变。根据HRR基因突变状态将患者分为两个队列：BRCA1，BRCA2或ATM突变患者分为队列A（n=245；162例olaparib，83例enzalutamide或abiraterone），HRR通路涉及的其他12个基因（BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D或RAD54L）分为队列B（n=142；94例olaparib，48例enzalutamide或abiraterone）。主要疗效指标是根据BIRC确认的无放射学进展生存期（rPFS）（队列A）。其他疗效指标包括可测量疾病患者的客观缓解率（ORR）（队列A），rPFS（合并A+B队列）和总生存期（OS）（队列A）。结果表明：队列A中olaparib治疗组与enzalutamide或abiraterone治疗相比，中位rPFS分别为7.4个月（95%CI: 6.2, 9.3） vs. 3.6个月（95%CI: 1.9, 3.7） （HR 0.34; 95%CI: 0.25, 0.47; p<0.0001）；ORR为33% vs. 2%；中位OS为19.1个月（95%CI: 17.4, 23.4） vs. 14.7个月（95%CI: 11.9, 18.8） （HR 0.69; 95%CI: 0.50, 0.97; p=0.0175）；队列B探索性分析中，olaparib治疗组与enzalutamide或abiraterone治疗相比，中位rPFS为4.8个月 vs. 3.3个月（HR 0.88; 95%CI: 0.58, 1.36）。整体队列A+B中，olaparib治疗组rPFS为5.8个月（95%CI: 5.5, 7.4），enzalutamide或abiraterone治疗相的rPFS为3.5个月（95%CI: 2.2, 3.7）（HR 0.49; 95%CI: 0.38, 0.63; p<0.0001）。PROfound中olaparib治疗组最常见不良反应（≥10%的患者）为贫血、恶心、疲劳（包括气喘）、食欲下降、腹泻、呕吐、血小板减少、咳嗽和呼吸困难。在随机治疗组中，7%患者发生静脉血血栓栓塞事件，而在enzalutamide或abiraterone治疗组中，发生率为3.1%。(Druglabel:olaparib_Revised:08/2022) | 敏感 | c.2641_2642delGCinsT / p.A881fs |
| 帕博利珠单抗 | 前列腺癌 | C级 | CDK12是一种细胞周期蛋白依赖性激酶，参与“调节关键的细胞过程”以及“控制基因组的稳定性”（后者通过调节参与DNA损伤反应的基因来实现）。CDK12基因影响DNA的修复包括同源重组修复和炎症相关表型。一项纳入了418名前列腺癌患者的研究中，前列腺癌患者中CDK12基因突变约4.8%（20/418）。该研究中收集了360名晚期前列腺癌患者的肿瘤DNA。结果显示7%的患者肿瘤缺失了CDK12基因的拷贝。研究小组发现，“与CDK12基因拷贝缺失相关的这种基因变化模式”与“先前鉴定出的其他前列腺癌基因亚型”截然不同。独特的基因变化模式使得这类肿瘤成为了一种完全不同的疾病：新的前列腺癌亚型。具体来说，与其他形式的晚期前列腺癌相比，具有这种基因图谱（特征）的肿瘤含有更多的免疫细胞，且它们的表面拥有更多被称为“新抗原”的蛋白质片段。拥有大量免疫细胞以及新抗原的肿瘤往往能够更好地响应免疫疗法，因为免疫系统已经开始将癌细胞识别为“外来者”。在一项小型试点临床研究中，4名肿瘤携带CDK12基因失活突变的晚期前列腺癌患者中，有2人对免疫疗法药物pembrolizumab（一种PD-1抗体）产生了显著的响应。其中一位患者，在4次PD-1治疗后，肿块从2.4cm缩小到了1.1cm，PSA也下降到了0.9 ng/mL。(PMID:29906450) | 可能敏感 | c.4227delC / p.L1410fs, c.2704C>T / p.R902*, c.899_900delGA / p.R300fs 等 10 个变异 |
| 帕博利珠单抗 | 前列腺癌 | C级 | CDK12是一种细胞周期蛋白依赖性激酶，参与“调节关键的细胞过程”以及“控制基因组的稳定性”（后者通过调节参与DNA损伤反应的基因来实现）。CDK12基因影响DNA的修复包括同源重组修复和炎症相关表型。一项纳入了418名前列腺癌患者的研究中，前列腺癌患者中CDK12基因突变约4.8%（20/418）。该研究中收集了360名晚期前列腺癌患者的肿瘤DNA。结果显示7%的患者肿瘤缺失了CDK12基因的拷贝。研究小组发现，“与CDK12基因拷贝缺失相关的这种基因变化模式”与“先前鉴定出的其他前列腺癌基因亚型”截然不同。独特的基因变化模式使得这类肿瘤成为了一种完全不同的疾病：新的前列腺癌亚型。具体来说，与其他形式的晚期前列腺癌相比，具有这种基因图谱（特征）的肿瘤含有更多的免疫细胞，且它们的表面拥有更多被称为“新抗原”的蛋白质片段。拥有大量免疫细胞以及新抗原的肿瘤往往能够更好地响应免疫疗法，因为免疫系统已经开始将癌细胞识别为“外来者”。在一项小型试点临床研究中，4名肿瘤携带CDK12基因失活突变的晚期前列腺癌患者中，有2人对免疫疗法药物pembrolizumab（一种PD-1抗体）产生了显著的响应。其中一位患者，在4次PD-1治疗后，肿块从2.4cm缩小到了1.1cm，PSA也下降到了0.9 ng/mL。(PMID:29906450) | 可能敏感 | c.2641_2642delGCinsT / p.A881fs |
三、癌种分布
| 癌种 | 关联药物数 | A 级证据数 |
|---|---|---|
| 前列腺癌 | 22 | 11 |
四、证据等级说明
| 等级 | 说明 |
|---|---|
| A 级 | 权威指南明确推荐，或 FDA/NMPA 批准的伴随诊断 |
| B 级 | II 期或 III 期临床试验、大型前瞻性研究或 meta 分析支持 |
| C 级 | 小型回顾性研究、病例系列或病例报告 |
| D 级 | 体外实验、动物模型、机制推论或专家意见 |
五、相关链接
- 站内：CDK12 基因详情页
- 站内：奥拉帕利 药物详情页
- 站内：帕博利珠单抗 药物详情页
- 站内：前列腺癌 癌种详情页
- 外部：CIViC · OncoKB · PubMed · NCCN
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