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HRAS 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
数据版本：genearc-kb-2026-08-05·更新日期：2026-08-05
HRAS 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
一句话答案：HRAS 基因突变关联 13 个靶向药物、5 个癌种。主要药物包括 tipifarnib、tipifarnib + 厄洛替尼，主要关联癌种为 头颈部肿瘤、非特定癌症、肿瘤细胞。
一、基因基础信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 基因符号 | HRAS |
| 蛋白功能 | HRAS(HarveyRas)是一种膜结合GTP酶。它作为几种促增殖和抗凋亡信号转导途径的上游介质(包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3激酶(PI3K)途径)发挥重要作用。HRAS，NRAS和KRAS构成Ras原癌基因家族，三者具有相似的结构和功能。RAS致癌基因的转化，功能获得性突变可破坏GTP酶活性并促进细胞增殖和血管生成(PMID:12778136)。HRAS突变最常见于甲状腺癌，唾液腺癌，膀胱尿道癌，宫颈癌和前列腺癌(PMID:21993244，22589270)。另外Costello综合征是一种伴有HRAS种系突变的遗传性疾病，可在年轻时发生各种恶性肿瘤，包括神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤和膀胱移行细胞癌(PMID:22261753，16170316)。RAS突变(包括HRAS)还在RET阴性甲状腺髓样癌(PMID:21325462，223240926，22865907，23264394)中被发现。 |
| 临床意义 | RAS基因常见突变为其第12、13、61位氨基酸的激活突变。研究显示HRAS基因激活突变可能增加细胞对MEK抑制剂的响应。 |
| 关联药物数 | 13 |
| 关联癌种数 | 5 |
| A 级证据 | 0 条 |
| B 级证据 | 0 条 |
| C 级证据 | 30 条 |
| D 级证据 | 15 条 |
| 证据总数 | 45 条 |
查看完整基因详情：HRAS 基因页
二、药物列表（按证据等级排序）
数据基于公开学术文献整理，证据等级说明见文末。
| 药物 | 癌种 | 证据等级 | 临床意义 | 药物疗效 | 变异 |
|---|---|---|---|---|---|
| tipifarnib | 头颈部肿瘤 | C级 | 一项单臂、开放标签2期临床试验KO-TIP-001（NCT02383927）评估了tipifarnib在复发性和/或转移性HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的疗效。2015年9月11日至2020年4月10日，共计入组31例携带HRAS突变的HNSCC患者，有22例患者符合mHRAS VAF≥20%（高VAF）要求。主要疗效终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和耐受性评估。在治疗的28天周期内，第1-7天和15-21天，患者每天两次口服600或900mg tipifarnib。数据截止时：22例具有HRAS高VAF突变的HNSCC患者，20例患者可评估疗效。其中11例患者符合RECIST v1.1确认的PR标准，ORR为55%（95%CI：31.5-76.9），中位总生存期为15.4个月（95%CI：7.0-29.7）。与既往治疗相比，tipifarnib治疗患者的中位无进展生存期有明显的统计学改善（5.6个月，[95%CI：3.6-16.4] vs 3.6个月，[95%CI：1.3-5.2]；p=0.0012）。30例HNSCC患者中，最常出现与治疗相关的紧急事件为贫血（37%）和淋巴细胞减少症（13%）。(PMID:33750196) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L, c.34G>T / p.G12C, c.35G>C / p.G12A 等 5 个变异 |
| tipifarnib | 尿路上皮癌 | C级 | Tipifarnib是一种法尼基转移酶抑制剂，可阻断RAS信号传导，减缓癌细胞增殖。一项前瞻性II期临床试验（NCT02535650）评估了tipifarnib对既往接受过治疗的HRAS突变的转移性尿路上皮癌（UC）的活性和安全性。试验共计对245例UC患者进行基因检测，发现16例携带HRAS错义突变（G13R, 7; Q61R, 4; G12S, 3; G12C, 2）和104例STK11 rs2075606的患者。符合条件患者在28天治疗周期内第1-7天和第15-21天口服tipifarnib 900mg，每天2次。主要终点是6个月的无进展生存期（PFS6），中位随访28个月，4例患者达到PFS6，其中3例具有HRAS突变（2例Q61R，1例G12S），1例携带STK11携带者同时具有HRAS的H27fs。野生型HRAS但携带STK11 rs2075606（T>C）的UC患者中未观察到临床获益。最常见不良反应为疲劳（86%）和血液毒性。(PMID:32636318) | 可能敏感 | c.182A>G / p.Q61R, c.34G>A / p.G12S |
| tipifarnib | 头颈部肿瘤 | C级 | 一项单臂、开放标签2期临床试验KO-TIP-001（NCT02383927）评估了tipifarnib在复发性和/或转移性HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的疗效。2015年9月11日至2020年4月10日，共计入组31例携带HRAS突变的HNSCC患者，有22例患者符合mHRAS VAF≥20%（高VAF）要求。主要疗效终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和耐受性评估。在治疗的28天周期内，第1-7天和15-21天，患者每天两次口服600或900mg tipifarnib。数据截止时：22例具有HRAS高VAF突变的HNSCC患者，20例患者可评估疗效。其中11例患者符合RECIST v1.1确认的PR标准，ORR为55%（95%CI：31.5-76.9），中位总生存期为15.4个月（95%CI：7.0-29.7）。与既往治疗相比，tipifarnib治疗患者的中位无进展生存期有明显的统计学改善（5.6个月，[95%CI：3.6-16.4] vs 3.6个月，[95%CI：1.3-5.2]；p=0.0012）。30例HNSCC患者中，最常出现与治疗相关的紧急事件为贫血（37%）和淋巴细胞减少症（13%）。(PMID:33750196) | 可能敏感 | c.182A>G / p.Q61R, c.38G>T / p.G13V, c.37G>A / p.G13S 等 9 个变异 |
| tipifarnib + 厄洛替尼 | 非特定癌症 | C级 | 根据临床数据研究tipifarnib和厄洛替尼组合用药对实体瘤的细胞毒性，以评估其安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）和有效性。方法：患者入组遵循传统的“3 + 3”剂量递增计划，通过4个剂量水平，范围从tipifarnib 200 mg每日两次加厄洛替尼 75 mg每日一次增至tipifarnib 300 mg每日两次加厄洛替尼每日一次150mg。结果：共有27名患者参加了研究。厄洛替尼 150mg，每天一次，联合替比法尼 300 mg，每天两次（3级腹泻）的治疗下一名患者中观察到剂量限制性毒性。所有等级组合最常见的副作用是腹泻（85.2%），疲劳（77.8%），皮疹（70.4%）和厌食（59.3%）。总体而言，2名患者（7.4%;分别为肝癌和黑色素瘤）有部分反应，10例（37%）病情稳定，11例有进展性疾病（40.7%），4例过早停止治疗评估。结论：实体瘤对tipifarnib和厄洛替尼组合的耐受性良好。Tipifarnib目前正在HRAS突变肿瘤中进行评估，为进一步测试这种组合提供了潜在的机会。(PMID:30171497) | 可能敏感 | c.38G>A / p.G13D, c.37G>T / p.G13C, c.37G>C / p.G13R 等 9 个变异 |
| tipifarnib + 厄洛替尼 | 非特定癌症 | C级 | 根据临床数据研究tipifarnib和厄洛替尼组合用药对实体瘤的细胞毒性，以评估其安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）和有效性。方法：患者入组遵循传统的“3 + 3”剂量递增计划，通过4个剂量水平，范围从tipifarnib 200 mg每日两次加厄洛替尼 75 mg每日一次增至tipifarnib 300 mg每日两次加厄洛替尼每日一次150mg。结果：共有27名患者参加了研究。厄洛替尼 150mg，每天一次，联合替比法尼 300 mg，每天两次（3级腹泻）的治疗下一名患者中观察到剂量限制性毒性。所有等级组合最常见的副作用是腹泻（85.2%），疲劳（77.8%），皮疹（70.4%）和厌食（59.3%）。总体而言，2名患者（7.4%;分别为肝癌和黑色素瘤）有部分反应，10例（37%）病情稳定，11例有进展性疾病（40.7%），4例过早停止治疗评估。结论：实体瘤对tipifarnib和厄洛替尼组合的耐受性良好。Tipifarnib目前正在HRAS突变肿瘤中进行评估，为进一步测试这种组合提供了潜在的机会。(PMID:30171497) | 可能敏感 | c.181C>A / p.Q61K, c.182A>T / p.Q61L, c.35G>C / p.G12A 等 5 个变异 |
| alpelisib | 肿瘤细胞 | D级 | PI3K/AKT/mTOR通路在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中经常发生改变，使该途径成为合理的治疗靶点。研究人员使用流式细胞仪检测了HRAS G12V突变和HRAS野生型的细胞系对PI3K抑制剂的敏感性和细胞活力，随后检测HRAS过度表达、沉默对PI3K抑制剂alpelisib的敏感性，免疫印迹用于确定PI3K途径的活化，然后在HRAS突变细胞中测试MEK和mTOR抑制剂以确定它们的功效。HRAS突变细胞系对PI3K抑制剂无反应。 HRAS的过度表达可降低对PI3K抑制剂的易感性，而缺失或沉默则提高了敏感性。免疫印迹显示在HRAS突变/野生型细胞系中PI3K抑制剂皆可抑制AKT磷酸化，而突变体可维持mTOR下游的S6的磷酸化。靶向mTOR有效地降低了HRAS突变细胞的活力。研究人员随后发现ERK-TSC2-mTOR级联可作为PI3K抑制剂抗性的介质。HRAS突变细胞对PI3K抑制剂具有抗性，研究结果表明其参与了信号转导。MAPK和PI3K通路可在ERK-TSC2水平引发持续的mTOR活性。单独的mTOR抑制剂或与MAPK途径抑制剂组合的mTOR抑制可能是该亚组HNSCC肿瘤的有希望的治疗策略。(PMID:30115483) | 可能耐药 | CNV(扩增) |
| binimetinib | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Binimetinib（MEK162） 抑制了携带HRAS基因Q61L突变的晚期实体瘤细胞系的增殖。(PMID:26544513) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| binimetinib | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Binimetinib（MEK162）抑制了携带HRAS基因Q61R突变的晚期实体瘤细胞系的增殖。(PMID:26544513) | 可能敏感 | c.182A>G / p.Q61R |
| binimetinib + AZD-8055 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Binimetinib（MEK162）与AZD8055联合抑制了携带HRAS基因Q61L突变的肺鳞癌细胞系的增殖和ERK/S6的磷酸化。(PMID:26544513) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| binimetinib + 依维莫司 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Binimetinib（MEK162）与Afinitor（everolimus）联合抑制携带HRAS基因Q61L突变的晚期实体瘤细胞系（包括肺鳞癌细胞）的增殖和ERK/S6的磷酸化。(PMID:26544513) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| MK-2206 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，MK-2206抑制了携带HRAS基因G13R突变的间变性甲状腺癌细胞系的增殖。(PMID:21289267) | 可能敏感 | c.37G>C / p.G13R |
| panitumumab | 结直肠癌 | D级 | 一名携带HRAS G13D突变的结直肠癌患者表现出对EGFR抑制剂panitumumab的耐药性(PMID: 26561417) 。 | 可能耐药 | c.38G>A / p.G13D |
| tipifarnib | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Zarnestra（tipifarnib）抑制了携带HRAS基因K117N突变的头颈部鳞状细胞癌异种移植模型中肿瘤的生长和ERK活性，增加了凋亡通路活性并减少了细胞增殖。(PMID:32727882) | 可能敏感 | c.351G>C / p.K117N |
| tipifarnib | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，携带HRAS Q61L突变的头颈部鳞状细胞癌异种移植模型对tipifarnib的治疗敏感，tipifarnib可以抑制肿瘤生长和血管形成，诱导肿瘤细胞凋亡并减少细胞增殖。(PMID:32727882) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| 厄洛替尼 | 头颈部肿瘤 | D级 | 体外研究显示，在头颈部鳞癌细胞中，HRAS基因的G12D突变通过维持通路活性和药物存在下的细胞存活能力，导致对EGFR抑制剂厄洛替尼产生耐药性。 | 可能耐药 | c.35G>A / p.G12D |
| 司美替尼 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，selumetinib可以抑制携带有HRAS Q61L突变的肺鳞癌细胞系的生长，同时也可以抑制异种移植细胞模型中肿瘤的生长。(PMID:26554413) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| 司美替尼 + 依维莫司 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，selumetinib和everolimus组合可以抑制携带HRAS Q61L突变的肺鳞癌细胞的生长，同时也可以抑制异种移植细胞模型中肿瘤的生长。(PMID:26554413) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| 西罗莫司 + 曲美替尼 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，sirolimus与trametinib联合可以抑制携带HRAS Q61L突变的头颈鳞状细胞癌的增殖，同时也可以抑制异种移植细胞模型中肿瘤的生长。(PMID:26882569) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| 依维莫司 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Afinitor（everolimus）抑制了携带HRAS基因Q61L突变的晚期实体瘤细胞系的增殖。(PMID:26544513) | 可能敏感 | c.182A>T / p.Q61L |
| 依维莫司 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，Afinitor（everolimus）抑制了携带HRAS基因Q61R突变的晚期实体瘤细胞系的增殖。(PMID:26544513) | 可能敏感 | c.182A>G / p.Q61R |
三、癌种分布
| 癌种 | 关联药物数 | A 级证据数 |
|---|---|---|
| 头颈部肿瘤 | 15 | 0 |
| 非特定癌症 | 14 | 0 |
| 肿瘤细胞 | 13 | 0 |
| 尿路上皮癌 | 2 | 0 |
| 结直肠癌 | 1 | 0 |
四、证据等级说明
| 等级 | 说明 |
|---|---|
| A 级 | 权威指南明确推荐，或 FDA/NMPA 批准的伴随诊断 |
| B 级 | II 期或 III 期临床试验、大型前瞻性研究或 meta 分析支持 |
| C 级 | 小型回顾性研究、病例系列或病例报告 |
| D 级 | 体外实验、动物模型、机制推论或专家意见 |
五、相关链接
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- 外部：CIViC · OncoKB · PubMed · NCCN
六、声明
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