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关联基因 12 · 关联药物 12
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| 基因 | 药物 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| NTRK2 | 瑞普替尼 | A级 | 2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024) | 敏感 |
| NTRK1 | 瑞普替尼 | A级 | 2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024) | 敏感 |
| RET | 塞普替尼 | A级 | 2024年5月29日，FDA基于临床试验LIBRETTO-001(NCT03157128),批准塞普替尼（selpercatinib）用于治疗RET基因融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤的2岁及以上成人和儿童患者，这些患者在先前的全身治疗中或之后已经进展，或没有令人满意的替代治疗方案。同时，FDA还批准了selpercatinib用于具有RET基因融合的2岁及以上成人和儿童晚期或转移性甲状腺癌，这些患者需要全身治疗，且放射性碘难治（如果放射性碘是合适的治疗选择）。FDA也批准selpercatinib用于具有RET基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。（Druglabel:selpercatinib_Revised:05/2024） | 敏感 |
| NTRK3 | 瑞普替尼 | A级 | 2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024) | 敏感 |
| NTRK2 | 恩曲替尼 | A级 | FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023) | 敏感 |
| NTRK1 | 拉罗替尼 | A级 | FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 ) | 敏感 |
| NTRK3 | 拉罗替尼 | A级 | FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 ) | 敏感 |
| NTRK3 | 恩曲替尼 | A级 | FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023) | 敏感 |
| NTRK1 | 恩曲替尼 | A级 | FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023) | 敏感 |
| NTRK2 | 拉罗替尼 | A级 | FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 ) | 敏感 |
| ERBB2 | 德曲妥珠单抗 | A级 | 2024年4月5日，FDA基于三项多中心试验（DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02）加速批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤成人患者。在乳腺癌中，FDA基于临床试验（NCT03529110、NCT03523585、NCT03248492）批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于未切除或转移性HER2阳性(IHC3+或ISH阳性)乳腺癌的成人患者。在胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌中，FDA基于临床试验（NCT03329690）批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于既往接受过曲妥珠单抗方案治疗的局部晚期或转移性HER2阳性(IHC3+或IHC2+/ISH阳性)胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌成年患者；2024年8月5日，NMPA附条件批准，德曲妥珠单抗单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。NCCN指南推荐fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于治疗HER2阳性（IHC3+或IHC2+）的子宫内膜癌（NCT04482309）、ERBB2阳性的涎腺导管癌（NCT02564900；NCT03383692）、HER2扩增的pMMR/MSS不可切除异时性转移性结直肠癌（mCRC）（DESTINY-CRC01 （DS8201-A-J203; 的NCT03384940））。 （Druglabel:fam-trastuzumab deruxtecan-nxki_Revised:04/2024|NMPA:德曲妥珠单抗_Revised:08/2024|NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <2.2024>|NCCN Guideline: Head and Neck Cancers <2.2024>|NCCN Guideline: Uterine Neoplasms <1.2024>|DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3505|DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4000|DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.6079|PMID:37870536） | 敏感 |
| TP53 | adavosertib | C级 | 在一项I 期临床试验中，6 名携带 TP53 突变的肿瘤患者接受Adavosertib治疗后，3 例患者取得部分缓解，2 例患者疾病进展，1例患者不可评估。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3624) | 可能敏感 |
| SMARCB1 | tazemetostat | C级 | 携带SMARCB1基因失活突变的肿瘤患者可能对tazemetostat（EPZ-6438）敏感。(DOI:10.1016/S0959-8049(16)30168-X) | 可能敏感 |
| SMARCA4 | tazemetostat | C级 | 携带SMARCA4基因失活突变的肿瘤患者可能对tazemetostat（EPZ-6438）敏感。(DOI:10.1016/S0959-8049(16)30168-X) | 可能敏感 |
| HRAS | tipifarnib + 厄洛替尼 | C级 | 根据临床数据研究tipifarnib和厄洛替尼组合用药对实体瘤的细胞毒性，以评估其安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）和有效性。方法：患者入组遵循传统的“3 + 3”剂量递增计划，通过4个剂量水平，范围从tipifarnib 200 mg每日两次加厄洛替尼 75 mg每日一次增至tipifarnib 300 mg每日两次加厄洛替尼每日一次150mg。结果：共有27名患者参加了研究。厄洛替尼 150mg，每天一次，联合替比法尼 300 mg，每天两次（3级腹泻）的治疗下一名患者中观察到剂量限制性毒性。所有等级组合最常见的副作用是腹泻（85.2%），疲劳（77.8%），皮疹（70.4%）和厌食（59.3%）。总体而言，2名患者（7.4%;分别为肝癌和黑色素瘤）有部分反应，10例（37%）病情稳定，11例有进展性疾病（40.7%），4例过早停止治疗评估。结论：实体瘤对tipifarnib和厄洛替尼组合的耐受性良好。Tipifarnib目前正在HRAS突变肿瘤中进行评估，为进一步测试这种组合提供了潜在的机会。(PMID:30171497) | 可能敏感 |
| FGFR2 | erdafitinib | C级 | I期临床试验表明，erdafitinib（JNJ-42756493）可能对携带FGFR1-4基因发生激活突变的肿瘤患者有效。(PMID:26324363) | 可能敏感 |
| ATM | BAY-1895344 | C级 | 在一项I期临床试验中，晚期实体瘤患者经BAY 1895344治疗后，客观缓解率为30.7%（4/13），所有应答者均带有ATM蛋白表达缺失和/或ATM突变。(DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3007) | 可能敏感 |
| BRAF | ABM-1310 | C级 | 在一项多中心、开放标签的1期临床试验中，20名携带BRAF V600的实体瘤患者（包括脑转移的实体瘤患者和原发性恶性肿瘤患者）接受了ABM-1310治疗。结果显示：16例疗效可评估的患者中，2例（多形性黄色星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者）部分缓解（PR），8例疾病稳定（SD）。在part B部分，有3名患者疗效可评估，1名黑色素瘤患者获得PR，1名患者获得SD。(DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3098) | 可能敏感 |
| ERBB2 | zongertinib | C级 | 一项Ia/Ib期、首次人体、开放标签试验BeamionLUNG-1（NCT04886804），截止2023年9月15日，Ia期有61名HER2畸变阳性（基因突变、重排、扩增或过表达）晚期/不可切除/转移性实体瘤患者接受了15/30/60/100/150mgBID（n=3/3/4/4/3）和60/120/180/240/300/360mgQD（n=5/4/9/12/10/4）的zongertinib，中位治疗时间4.8个月。在53例可评价的患者中，ORR/DCR为49%/91%。在可评估的HER2突变患者(n=29)和无突变患者(n=24)中，ORR/DCR分别为62%/97%和33/83%。在36例可评价的NSCLC患者中，ORR/DCR为58%/97%。总体中位缓解持续时间:12.7个月(95%CI:4.2~12.7个月)。在所有接受治疗的患者中，中位PFS为8.7个月(95%CI:5.5个月──不可评估[NE])。在36例可评价的NSCLC患者中，中位PFS为NE(95%CI:7.6mos─NE)。截至2024年5月23日，Ib期队列1共有132名患者（HER2突变晚期或转移性NSCLC）接受了每日120mg或240mg的Zongertinib治疗（n=75/57）。经BICR评估，客观缓解率（ORR）为66.7%，（97.5%CI（53.8–77.5），p<0.0001），队列1（120mg；n=75）的主要终点达成，所有剂量组中94%的患者（124/132）观察到了不同程度的肿瘤缩小。在剂量优化阶段，患者以1:1的比例随机分配至120mg（n=58）或240mg（n=55）组，接受Zongertinib每日120mg治疗的患者显示出72.4%的最佳缓解率，接受每日240mg治疗的患者中最佳缓解率为78.2%，且疾病控制率（DCR）分别为95%和100%。在无症状脑转移的患者中，33%（120mg；n=27）和40%（240mg；n=25）的患者获得了确认的颅内客观缓解，DCR分别为74%和92%。（DOI：10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8514|2024WCLC. PL04.04.） | 可能敏感 |
2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024)
2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024)
2024年5月29日，FDA基于临床试验LIBRETTO-001(NCT03157128),批准塞普替尼（selpercatinib）用于治疗RET基因融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤的2岁及以上成人和儿童患者，这些患者在先前的全身治疗中或之后已经进展，或没有令人满意的替代治疗方案。同时，FDA还批准了selpercatinib用于具有RET基因融合的2岁及以上成人和儿童晚期或转移性甲状腺癌，这些患者需要全身治疗，且放射性碘难治（如果放射性碘是合适的治疗选择）。FDA也批准selpercatinib用于具有RET基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。（Druglabel:selpercatinib_Revised:05/2024）
2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024)
FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023)
FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 )
FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 )
FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023)
FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023)
FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 )
2024年4月5日，FDA基于三项多中心试验（DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02）加速批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤成人患者。在乳腺癌中，FDA基于临床试验（NCT03529110、NCT03523585、NCT03248492）批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于未切除或转移性HER2阳性(IHC3+或ISH阳性)乳腺癌的成人患者。在胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌中，FDA基于临床试验（NCT03329690）批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于既往接受过曲妥珠单抗方案治疗的局部晚期或转移性HER2阳性(IHC3+或IHC2+/ISH阳性)胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌成年患者；2024年8月5日，NMPA附条件批准，德曲妥珠单抗单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。NCCN指南推荐fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于治疗HER2阳性（IHC3+或IHC2+）的子宫内膜癌（NCT04482309）、ERBB2阳性的涎腺导管癌（NCT02564900；NCT03383692）、HER2扩增的pMMR/MSS不可切除异时性转移性结直肠癌（mCRC）（DESTINY-CRC01 （DS8201-A-J203; 的NCT03384940））。 （Druglabel:fam-trastuzumab deruxtecan-nxki_Revised:04/2024|NMPA:德曲妥珠单抗_Revised:08/2024|NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <2.2024>|NCCN Guideline: Head and Neck Cancers <2.2024>|NCCN Guideline: Uterine Neoplasms <1.2024>|DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3505|DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4000|DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.6079|PMID:37870536）
在一项I 期临床试验中，6 名携带 TP53 突变的肿瘤患者接受Adavosertib治疗后，3 例患者取得部分缓解，2 例患者疾病进展，1例患者不可评估。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3624)
携带SMARCB1基因失活突变的肿瘤患者可能对tazemetostat（EPZ-6438）敏感。(DOI:10.1016/S0959-8049(16)30168-X)
携带SMARCA4基因失活突变的肿瘤患者可能对tazemetostat（EPZ-6438）敏感。(DOI:10.1016/S0959-8049(16)30168-X)
根据临床数据研究tipifarnib和厄洛替尼组合用药对实体瘤的细胞毒性，以评估其安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）和有效性。方法：患者入组遵循传统的“3 + 3”剂量递增计划，通过4个剂量水平，范围从tipifarnib 200 mg每日两次加厄洛替尼 75 mg每日一次增至tipifarnib 300 mg每日两次加厄洛替尼每日一次150mg。结果：共有27名患者参加了研究。厄洛替尼 150mg，每天一次，联合替比法尼 300 mg，每天两次（3级腹泻）的治疗下一名患者中观察到剂量限制性毒性。所有等级组合最常见的副作用是腹泻（85.2%），疲劳（77.8%），皮疹（70.4%）和厌食（59.3%）。总体而言，2名患者（7.4%;分别为肝癌和黑色素瘤）有部分反应，10例（37%）病情稳定，11例有进展性疾病（40.7%），4例过早停止治疗评估。结论：实体瘤对tipifarnib和厄洛替尼组合的耐受性良好。Tipifarnib目前正在HRAS突变肿瘤中进行评估，为进一步测试这种组合提供了潜在的机会。(PMID:30171497)
I期临床试验表明，erdafitinib（JNJ-42756493）可能对携带FGFR1-4基因发生激活突变的肿瘤患者有效。(PMID:26324363)
在一项I期临床试验中，晚期实体瘤患者经BAY 1895344治疗后，客观缓解率为30.7%（4/13），所有应答者均带有ATM蛋白表达缺失和/或ATM突变。(DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3007)
在一项多中心、开放标签的1期临床试验中，20名携带BRAF V600的实体瘤患者（包括脑转移的实体瘤患者和原发性恶性肿瘤患者）接受了ABM-1310治疗。结果显示：16例疗效可评估的患者中，2例（多形性黄色星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者）部分缓解（PR），8例疾病稳定（SD）。在part B部分，有3名患者疗效可评估，1名黑色素瘤患者获得PR，1名患者获得SD。(DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3098)
一项Ia/Ib期、首次人体、开放标签试验BeamionLUNG-1（NCT04886804），截止2023年9月15日，Ia期有61名HER2畸变阳性（基因突变、重排、扩增或过表达）晚期/不可切除/转移性实体瘤患者接受了15/30/60/100/150mgBID（n=3/3/4/4/3）和60/120/180/240/300/360mgQD（n=5/4/9/12/10/4）的zongertinib，中位治疗时间4.8个月。在53例可评价的患者中，ORR/DCR为49%/91%。在可评估的HER2突变患者(n=29)和无突变患者(n=24)中，ORR/DCR分别为62%/97%和33/83%。在36例可评价的NSCLC患者中，ORR/DCR为58%/97%。总体中位缓解持续时间:12.7个月(95%CI:4.2~12.7个月)。在所有接受治疗的患者中，中位PFS为8.7个月(95%CI:5.5个月──不可评估[NE])。在36例可评价的NSCLC患者中，中位PFS为NE(95%CI:7.6mos─NE)。截至2024年5月23日，Ib期队列1共有132名患者（HER2突变晚期或转移性NSCLC）接受了每日120mg或240mg的Zongertinib治疗（n=75/57）。经BICR评估，客观缓解率（ORR）为66.7%，（97.5%CI（53.8–77.5），p<0.0001），队列1（120mg；n=75）的主要终点达成，所有剂量组中94%的患者（124/132）观察到了不同程度的肿瘤缩小。在剂量优化阶段，患者以1:1的比例随机分配至120mg（n=58）或240mg（n=55）组，接受Zongertinib每日120mg治疗的患者显示出72.4%的最佳缓解率，接受每日240mg治疗的患者中最佳缓解率为78.2%，且疾病控制率（DCR）分别为95%和100%。在无症状脑转移的患者中，33%（120mg；n=27）和40%（240mg；n=25）的患者获得了确认的颅内客观缓解，DCR分别为74%和92%。（DOI：10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8514|2024WCLC. PL04.04.）
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