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NTRK1 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
数据版本：genearc-kb-2026-08-05·更新日期：2026-08-05
NTRK1 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
一句话答案：NTRK1 基因突变关联 4 个靶向药物、3 个癌种。其中 12 条 A 级证据（权威指南推荐或FDA/NMPA批准），主要药物包括 恩曲替尼、拉罗替尼、瑞普替尼，主要关联癌种为 非特定癌症、肿瘤细胞、结直肠癌。
一、基因基础信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 基因符号 | NTRK1 |
| 蛋白功能 | NTRK1基因编码原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)，是Trk受体酪氨酸激酶家族的成员。NTRK1由位于染色体1q21-22上的17个外显子编码(PMID:12652644)，并且可以产生三个不同的剪接变体，即TrkAI，TrkAII和TrkAIII。TrkAI和TrkAII剪接变体具有高度的相似性，仅在TrkAII1296处插入18个核苷酸才有所不同(PMID:8325889)。在生物学上，TrkAI被认为是神经母细胞瘤中的肿瘤抑制因子(PMID:19734938)，而TrkAII的特征在于增强与神经营养因子的亲和力(PMID:7972023)。通过NTRK1的外显子6，7和9缺失产生TrkAIII变体，导致细胞外免疫球蛋白C1结构域的缺失。因此，TrkAIII蛋白中缺失了几个N-糖基化位点，限制了其对胞内膜隔室的表达，并诱导PI3K/AKT/NF-κB信号传导的组成型激活(Farina等，2009)。重要的是要注意，TrkAIII剪接变体被认为是神经母细胞瘤中的致癌基因(PMID:19564412)，并促进遗传不稳定性(PMID:19564412)。TrkA在神经，内分泌和免疫系统的细胞上表达，响应配体结合控制细胞增殖，分化，凋亡和细胞存活(PMID:25527197)。尽管神经营养因子3(NT-3)和4(NT-4)也可以激活TrkA，但是它最常被神经生长因子(NGF)激活(PMID:18289031)。受体同二聚化后，下游信号级联，最常见的RAS/MAPK，PI3K/AKT和PLCγ/PKC通路被激活(PMID:25527197)。相反，在不存在配体的情况下，TrkA可通过抑制PI3K/AKT信号启动促凋亡信号级联，导致Bad的去抑制，并激活JNK介导的促凋亡转录调节因子，如Bim和Puma(PMID:22465479)。NTRK1重排发生在12%的乳头状甲状腺癌中，3.3%的肺癌和近1%的多形性恶性胶质瘤中。目前在胆道癌中也发现了RABGAP1L-NTRK1融合。在结直肠癌和甲状腺癌中，融合的伴侣基因包括TPM3，TFG和TPR，而肺癌中检测到MPRIP和CD74。NTRK1基因融合了完整的TRKA激酶结构域，导致了TRKA激酶活性组成性激活。 |
| 临床意义 | FDA加速批准恩曲替尼(entrectinib)用于12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或手术切除可能导致严重发病率，治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。 |
| 关联药物数 | 4 |
| 关联癌种数 | 3 |
| A 级证据 | 12 条 |
| B 级证据 | 0 条 |
| C 级证据 | 1 条 |
| D 级证据 | 6 条 |
| 证据总数 | 19 条 |
查看完整基因详情：NTRK1 基因页
二、药物列表（按证据等级排序）
数据基于公开学术文献整理，证据等级说明见文末。
| 药物 | 癌种 | 证据等级 | 临床意义 | 药物疗效 | 变异 |
|---|---|---|---|---|---|
| 恩曲替尼 | 非特定癌症 | A级 | FDA扩大了恩曲替尼(entrectinib)的适应症，加速批准恩曲替尼适用于年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者的治疗，这些实体瘤具有神经性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重发病，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。适应症获批基于以下几个临床试验。在三个多中心、单臂临床试验中之一中，对54例接受不同剂量和时间表恩曲替尼的成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)；94%的患者接受每日1次口服恩曲替尼600 mg，入组前在当地实验室或中心实验室通过核酸检测确定NTRK基因融合状态阳性。在54例成人患者中，独立评估确定的总体缓解率为59% (95% CI：45，72)。68%的患者反应持续时间为6个月或更长，45%的患者反应持续时间为12个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似物分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠直肠癌。FDA加速批准恩曲替尼用于治疗1个月以上患有实体瘤的儿科患者，这些患者具有NTRK基因融合且无已知的获得性耐药突变，转移性或外科手术可能导致严重并发症，并且治疗后病情进展或经标准治疗效果不满意。STARTRK-NG (NCT02650401)和TAPISTRY (NCT04589845)是两项多中心、单臂临床试验，纳入了33名患有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，ORR为70%，中位DOR为25.4个月（95%CI：14.3, NE）。(Druglabel:entrectinib:10/2023) | 敏感 | NTRK1-LMNA, TPM3-NTRK1, NTRK1-TPM3 等 4 个变异 |
| 拉罗替尼 | 非特定癌症 | A级 | FDA加速批准拉罗替尼（larotrectinib）用于患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但无已知的获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，以及没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症进展。此次适应症获批是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)。利用NGS或FISH在当地实验室前瞻性地确定NTRK基因融合阳性状态。在3例患有婴儿纤维肉瘤的儿童患者中推断出NTRK基因融合，其具有通过FISH记录的ETV6易位。研究主要疗效指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间。对三个试验中纳入的55例不可切除或转移性实体瘤患者的疗效进行评估，所有患者都被要求在对其疾病全身治疗后进展，如果可能的话，或者需要手术治疗，但局部疾病进展严重。12例患者年龄小于18岁。共有12种癌症类型，其中最常见的是唾液腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。研究的ORR为75% (95% CI：61%，85%)，其中22%完全缓解，53%部分缓解。在数据库锁定时，未达到响应的中位数持续时间。73%的患者反应持续时间为6个月或更长，63%的患者反应持续时间为9个月或更长，39%的患者反应持续时间为12个月或更长。(Druglabel:larotrectinib:03/2021 ) | 敏感 | TPM3-NTRK1, NTRK1-LMNA, NTRK1-TPM3 等 4 个变异 |
| 瑞普替尼 | 非特定癌症 | A级 | 2024年6月13日，FDA加速批准repotrectinib用于用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重并发症，以及治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。此获批是基于一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验TRIDENT-1（NCT03093116），纳入88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（n=48）或未接受过TKI治疗（n=40）。TKI初治组的ORR为58%（95% CI：41,73），TKI预处理组为50%（95% CI：35,65）。TKI初治组的中位DOR不可估计（NE）（95%CI：NE，NE），TKI预处理组的中位DOR为9.9个月（95%CI：7.4,13.0）。(Druglabel:repotrectinib_Revised:06/2024) | 敏感 | TPM3-NTRK1, LMNA-NTRK1, NTRK1-LMNA 等 4 个变异 |
| 拉罗替尼 | 非特定癌症 | C级 | 有临床试验研究发现有6名患者对larotrectinib具有原发耐药性。一名患者先前接受过另一种TRK抑制剂治疗，并且在给予larotrectinib之前进行肿瘤测序，发现激酶结构域的ATP结合位点有NTRK3 G623R突变。NTRK3 G623R突变及其NTRK1 G595R旁系被称为“solvent front mutation"。是因为它们改变了激酶结构域核苷酸结合环的亲水性溶剂暴露部分，在空间上干扰了laotrectinib的结合，并降低了laotrectinib的抑制效力。该临床试验还分析了10名产生获得性耐药的患者。在7名患者中发现NTRK1 G595R或NTRK3 G623R突变；在两名患者中发现NTRK1 F589L突变，在两名患者中发现NTRK1 G667S或NTRK3 G696A。在3名患者中，发现了一种以上的获得性抗性突变。根据他们的治疗医师的判断，在10名患有获得性耐药的患者中，因为持续的临床获益，8名（80%）继续仍使用larotrectinib进行治疗。(PMID:29466156) | 可能耐药 | c.1783G>A / p.G595R |
| TAS-119 | 肿瘤细胞 | D级 | 在一项临床前研究中，携带NTRK融合的肿瘤细胞对TAS-119可能敏感。(DOI:10.1007/s10637-020-01019-9) | 可能敏感 | NTRK1-TPM3, LMNA-NTRK1, TPM3-NTRK1 等 4 个变异 |
| 恩曲替尼 | 结直肠癌 | D级 | Entrectinib是一种新型的泛-磷酸激酶抑制剂。一例携带LMNA-NTRK1融合基因的结直肠癌患者服用Entrectinib治疗后，患者获得部分缓解，肝部转移肿瘤缩小30%；临床效应持续4个月后出现耐药性。体外肿瘤模型试验表明NTRK1发生了p.G595R和p.G667C突变而导致耐药。(PMID:26546295) | 可能耐药 | c.1783G>A / p.G595R |
| 拉罗替尼 | 肿瘤细胞 | D级 | 一项临床前研究NRKT蛋白TRKA激酶结构域中鉴定出三种KD突变：V573M和F589L，G667S。与未突变的MPRIP-NTRK1相比，这些突变导致BA/F3细胞对LOXO-101（larotrectinib）存在显著的耐药性。正常药物剂量不能对携带这些突变的TRKA激酶产生抑制作用。TRKA区域F589位置与ALK中的L1196或EGFR中的T790同源，并且是抗药性突变的共同位置。TRKA区域的G667位于ATP/药物结合口袋中的F589位置附近，在ALK激酶结构域中也观察到类似的抗性突变。V573也位于ATP/药物结合口袋中的G667和F589残基附近。(PMID:28751539) | 可能耐药 | c.1717G>A / p.V573M |
三、癌种分布
| 癌种 | 关联药物数 | A 级证据数 |
|---|---|---|
| 非特定癌症 | 13 | 12 |
| 肿瘤细胞 | 5 | 0 |
| 结直肠癌 | 1 | 0 |
四、证据等级说明
| 等级 | 说明 |
|---|---|
| A 级 | 权威指南明确推荐，或 FDA/NMPA 批准的伴随诊断 |
| B 级 | II 期或 III 期临床试验、大型前瞻性研究或 meta 分析支持 |
| C 级 | 小型回顾性研究、病例系列或病例报告 |
| D 级 | 体外实验、动物模型、机制推论或专家意见 |
五、相关链接
- 站内：NTRK1 基因详情页
- 站内：恩曲替尼 药物详情页
- 站内：拉罗替尼 药物详情页
- 站内：瑞普替尼 药物详情页
- 站内：非特定癌症 癌种详情页
- 站内：肿瘤细胞 癌种详情页
- 外部：CIViC · OncoKB · PubMed · NCCN
六、声明
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