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| 基因 | 药物 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| FGFR3 | erdafitinib | A级 | 2024年1月19日，FDA批准erdafitinib用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，这些患者经FDA批准的配套诊断测试确定存在易感FGFR3基因改变，且在既往接受至少一种全身治疗后病情出现进展。不建议将erdafitinib用于符合条件且既往未接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者。此获批是基于一项三期随机、开放标签试验（NCT03390504）BLC3001Cohort1，266例携带特定FGFR3改变的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，按1:1随机分配接受erdafitinib或化疗（docetaxel或vinflunine）。与化疗相比，erdafitinib在OS、PFS和ORR方面的改善具有统计学意义。接受erdafitinib治疗的患者的中位OS为12.1个月（95%CI：10.3，16.4），接受化疗的患者的中位OS为7.8个月（95%CI：6.5，11.1）（危险比[HR]0.64[95%CI：0.47，0.88]；P值=0.0050）。接受erdafitinib治疗的患者的中位生存期为5.6个月（95%CI：4.4，5.7），接受化疗的患者的中位生存期为2.7个月（95%CI：1.8，3.7）（HR0.58[95%CI：0.44，0.78]；P值=0.0002）。接受erdafitinib治疗的患者的ORR为35.3%（95%CI：27.3，43.9），接受化疗的患者的ORR为8.5%（95%CI：4.3，14.6）（P值<0.001）。(Druglabel:erdafitinib_Revised:01/2024) | 敏感 |
| ERBB2 | 维迪西妥单抗 | A级 | 2022年1月4日，NMPA附条件批准disitamab vedotin（维迪西妥单抗；商品名：爱地希）适用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。C005研究是一项在既往接受至少一线系统化疗失败且HER2过表达（定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂2期临床试验。共计43例患者入组并接受disitamab vedotin治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。结果显示：ORR为51.2%，PFS和OS的中位数分别为6.9个月和13.9个月，疾病控制率为90.7%。C009研究是一项在既往至少接受过铂类、吉西他滨及紫杉醇药物治疗失败且HER2过表达（定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂2期临床试验。共计64例患者入组并接受disitamab vedotin治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。结果显示：ORR为50.0%，PFS和OS的中位数分别为5.3个月和14.2个月，疾病控制率为76.6%。(NMPA:维迪西妥单抗) | 敏感 |
| ERBB2 | 阿法替尼 | C级 | 一项II期临床试验中，转移性铂难治性尿路上皮癌患者接受afatinib治疗，直至进展或不耐受为止。主要终点是3个月无进展生存期（PFS3）。第一阶段入组23名患者，其中有5例（21.7%）达到了PFS3（两个部分缓解，三个稳定疾病）。在分析的21个患者中，有HER2和/或ERBB3改变的6例患者中有5例（分别为PFS = 10.3、7.0、6.9、6.3和5.0个月）达到了PFS3。3例ERBB2扩增患者和3例ERBB3体细胞突变（G284R，V104M和R103G）的患者达到PFS3，其中一名同时具有ERBB2扩增和ERBB3突变的患者治疗过程未发生进展，但由于射血分数降低而在10.3个月后中断了治疗。HER2/ERBB3改变的患者中位进展/停止时间为6.6个月，而无突变的患者为1.4个月（P <.001）。(PMID:27044931) | 可能敏感 |
| FGFR2 | erdafitinib | C级 | 在一项二期临床试验BLC2001(NCT02365597)中，Erdafitinib诱导局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总应答率（ORR）为32.2%，包括2.3%的完全应答率和29.9%的部分应答率。其中有一部分是先前对PD-1/PD-L1治疗无反应的患者。BLC2001是一项开放标签、单臂、多中心的临床试验，包括87例转移性或手术不可切除性尿路上皮癌伴FGFR基因组改变的患者。经中心实验室证实，患者有FGFR3基因突变（R248C、S249C、 G370C、Y373C）或FGFR基因融合（FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7）。此外，所有患者在先前的化疗后或化疗时都有疾病进展。患者中位年龄为67岁（36-87），74%为白人，79%为男性。92%的ECOG表现为0或1，66%的患者有内脏转移。24%的患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂，几乎所有（97%）的患者都曾接受过顺铂或卡铂治疗，其中10%同时接受过顺铂和卡铂的治疗。3名患者在仅接受含铂新辅助治疗或辅助治疗后有进展。患者使用Erdafitinib的初始剂量为每天8毫克。在14和17天之间，血清磷酸盐水平低于5.5 mg/dL的患者（占41%）剂量增加到每天9毫克。响应的中位持续时间为5.4个月。64例FGFR3基因点突变患者的ORR为40.6%，18例FGFR3融合患者的ORR为11.1%。（PMID:31340094） | 可能敏感 |
| ERBB3 | 阿法替尼 | C级 | 一项II期临床试验中，转移性铂难治性尿路上皮癌患者接受afatinib治疗，直至进展或不耐受为止。主要终点是3个月无进展生存期（PFS3）。第一阶段入组23名患者，其中有5例（21.7%）达到了PFS3（两个部分缓解，三个稳定疾病）。在分析的21个患者中，有HER2和/或ERBB3改变的6例患者中有5例（分别为PFS = 10.3、7.0、6.9、6.3和5.0个月）达到了PFS3。3例ERBB2扩增患者和3例ERBB3体细胞突变（G284R，V104M和R103G）的患者达到PFS3，其中一名同时具有ERBB2扩增和ERBB3突变的患者治疗过程未发生进展，但由于射血分数降低而在10.3个月后中断了治疗。HER2/ERBB3改变的患者中位进展/停止时间为6.6个月，而无突变的患者为1.4个月（P <.001）。(PMID:27044931) | 可能敏感 |
| HRAS | tipifarnib | C级 | Tipifarnib是一种法尼基转移酶抑制剂，可阻断RAS信号传导，减缓癌细胞增殖。一项前瞻性II期临床试验（NCT02535650）评估了tipifarnib对既往接受过治疗的HRAS突变的转移性尿路上皮癌（UC）的活性和安全性。试验共计对245例UC患者进行基因检测，发现16例携带HRAS错义突变（G13R, 7; Q61R, 4; G12S, 3; G12C, 2）和104例STK11 rs2075606的患者。符合条件患者在28天治疗周期内第1-7天和第15-21天口服tipifarnib 900mg，每天2次。主要终点是6个月的无进展生存期（PFS6），中位随访28个月，4例患者达到PFS6，其中3例具有HRAS突变（2例Q61R，1例G12S），1例携带STK11携带者同时具有HRAS的H27fs。野生型HRAS但携带STK11 rs2075606（T>C）的UC患者中未观察到临床获益。最常见不良反应为疲劳（86%）和血液毒性。(PMID:32636318) | 可能敏感 |
| FGFR3 | 佩米替尼 | D级 | 一名携带FGFR3 V553L突变的尿路上皮癌患者，在佩米替尼治疗期间出现轻度进展。（PMID: 37377403) | 可能耐药 |
| FGFR3 | 培唑帕尼 | D级 | 1名67岁的患有严重乳头状尿路上皮癌的女性患者，接受了化学疗法和姑息性膀胱切除术后，肿瘤发生进展和肺部病变扩大。膀胱切除术标本的基因组图谱鉴定发现患者存在FGFR3/CCND1/FGF19扩增以及FGFR3 S249C突变。患者开始接受pazopanib治疗，6个月内实现了部分缓解。(PMID:25766722) | 可能敏感 |
2024年1月19日，FDA批准erdafitinib用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，这些患者经FDA批准的配套诊断测试确定存在易感FGFR3基因改变，且在既往接受至少一种全身治疗后病情出现进展。不建议将erdafitinib用于符合条件且既往未接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者。此获批是基于一项三期随机、开放标签试验（NCT03390504）BLC3001Cohort1，266例携带特定FGFR3改变的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，按1:1随机分配接受erdafitinib或化疗（docetaxel或vinflunine）。与化疗相比，erdafitinib在OS、PFS和ORR方面的改善具有统计学意义。接受erdafitinib治疗的患者的中位OS为12.1个月（95%CI：10.3，16.4），接受化疗的患者的中位OS为7.8个月（95%CI：6.5，11.1）（危险比[HR]0.64[95%CI：0.47，0.88]；P值=0.0050）。接受erdafitinib治疗的患者的中位生存期为5.6个月（95%CI：4.4，5.7），接受化疗的患者的中位生存期为2.7个月（95%CI：1.8，3.7）（HR0.58[95%CI：0.44，0.78]；P值=0.0002）。接受erdafitinib治疗的患者的ORR为35.3%（95%CI：27.3，43.9），接受化疗的患者的ORR为8.5%（95%CI：4.3，14.6）（P值<0.001）。(Druglabel:erdafitinib_Revised:01/2024)
2022年1月4日，NMPA附条件批准disitamab vedotin（维迪西妥单抗；商品名：爱地希）适用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。C005研究是一项在既往接受至少一线系统化疗失败且HER2过表达（定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂2期临床试验。共计43例患者入组并接受disitamab vedotin治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。结果显示：ORR为51.2%，PFS和OS的中位数分别为6.9个月和13.9个月，疾病控制率为90.7%。C009研究是一项在既往至少接受过铂类、吉西他滨及紫杉醇药物治疗失败且HER2过表达（定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂2期临床试验。共计64例患者入组并接受disitamab vedotin治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。结果显示：ORR为50.0%，PFS和OS的中位数分别为5.3个月和14.2个月，疾病控制率为76.6%。(NMPA:维迪西妥单抗)
一项II期临床试验中，转移性铂难治性尿路上皮癌患者接受afatinib治疗，直至进展或不耐受为止。主要终点是3个月无进展生存期（PFS3）。第一阶段入组23名患者，其中有5例（21.7%）达到了PFS3（两个部分缓解，三个稳定疾病）。在分析的21个患者中，有HER2和/或ERBB3改变的6例患者中有5例（分别为PFS = 10.3、7.0、6.9、6.3和5.0个月）达到了PFS3。3例ERBB2扩增患者和3例ERBB3体细胞突变（G284R，V104M和R103G）的患者达到PFS3，其中一名同时具有ERBB2扩增和ERBB3突变的患者治疗过程未发生进展，但由于射血分数降低而在10.3个月后中断了治疗。HER2/ERBB3改变的患者中位进展/停止时间为6.6个月，而无突变的患者为1.4个月（P <.001）。(PMID:27044931)
在一项二期临床试验BLC2001(NCT02365597)中，Erdafitinib诱导局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总应答率（ORR）为32.2%，包括2.3%的完全应答率和29.9%的部分应答率。其中有一部分是先前对PD-1/PD-L1治疗无反应的患者。BLC2001是一项开放标签、单臂、多中心的临床试验，包括87例转移性或手术不可切除性尿路上皮癌伴FGFR基因组改变的患者。经中心实验室证实，患者有FGFR3基因突变（R248C、S249C、 G370C、Y373C）或FGFR基因融合（FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7）。此外，所有患者在先前的化疗后或化疗时都有疾病进展。患者中位年龄为67岁（36-87），74%为白人，79%为男性。92%的ECOG表现为0或1，66%的患者有内脏转移。24%的患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂，几乎所有（97%）的患者都曾接受过顺铂或卡铂治疗，其中10%同时接受过顺铂和卡铂的治疗。3名患者在仅接受含铂新辅助治疗或辅助治疗后有进展。患者使用Erdafitinib的初始剂量为每天8毫克。在14和17天之间，血清磷酸盐水平低于5.5 mg/dL的患者（占41%）剂量增加到每天9毫克。响应的中位持续时间为5.4个月。64例FGFR3基因点突变患者的ORR为40.6%，18例FGFR3融合患者的ORR为11.1%。（PMID:31340094）
一项II期临床试验中，转移性铂难治性尿路上皮癌患者接受afatinib治疗，直至进展或不耐受为止。主要终点是3个月无进展生存期（PFS3）。第一阶段入组23名患者，其中有5例（21.7%）达到了PFS3（两个部分缓解，三个稳定疾病）。在分析的21个患者中，有HER2和/或ERBB3改变的6例患者中有5例（分别为PFS = 10.3、7.0、6.9、6.3和5.0个月）达到了PFS3。3例ERBB2扩增患者和3例ERBB3体细胞突变（G284R，V104M和R103G）的患者达到PFS3，其中一名同时具有ERBB2扩增和ERBB3突变的患者治疗过程未发生进展，但由于射血分数降低而在10.3个月后中断了治疗。HER2/ERBB3改变的患者中位进展/停止时间为6.6个月，而无突变的患者为1.4个月（P <.001）。(PMID:27044931)
Tipifarnib是一种法尼基转移酶抑制剂，可阻断RAS信号传导，减缓癌细胞增殖。一项前瞻性II期临床试验（NCT02535650）评估了tipifarnib对既往接受过治疗的HRAS突变的转移性尿路上皮癌（UC）的活性和安全性。试验共计对245例UC患者进行基因检测，发现16例携带HRAS错义突变（G13R, 7; Q61R, 4; G12S, 3; G12C, 2）和104例STK11 rs2075606的患者。符合条件患者在28天治疗周期内第1-7天和第15-21天口服tipifarnib 900mg，每天2次。主要终点是6个月的无进展生存期（PFS6），中位随访28个月，4例患者达到PFS6，其中3例具有HRAS突变（2例Q61R，1例G12S），1例携带STK11携带者同时具有HRAS的H27fs。野生型HRAS但携带STK11 rs2075606（T>C）的UC患者中未观察到临床获益。最常见不良反应为疲劳（86%）和血液毒性。(PMID:32636318)
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