EGFR · T790M

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NMPA批准furmonertinib用于治疗EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认携带EGFR T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此获批是基于一项2b期临床研究，220名不可切除的局部晚期或转移性、经第一代/第二代EGFR-TKI治疗后进展、携带继发性/原发性EGFR T790M突变的NSCLC患者接受了furmonertinib的治疗。结果显示：客观缓解率（ORR）为74.1%（95%CI：67.8%-79.7%），疾病控制率（DCR）为93.6%（95%CI：89.6%-96.5%），中位无进展生存期（PFS）为9.6（95%CI：8.2-9.7）个月，中位持续缓解时间（DoR）为8.3（95%CI：8.3-11.1）个月。另外，有29名患者（13.2%）经IRC评估有可测量的中枢神经系统（CNS）病灶，接受治疗后，其CNS ORR为65.5%（95%CI：45.7%-82.1%），CNS DCR为100%，CNS中位PFS为8.4（95%CI：5.8-13.8）个月，CNS中位DoR为9.7（95%CI：5.6-NA）个月。安全性方面可控。(NMPA:伏美替尼_Revised:06/2022)

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2024年5月24日，NMPA通过优先审评审批程序批准依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。一项随机、双盲、多中心、3期试验（NCT05184712），HARMONi-A研究，共有322名患者[经肿瘤组织学、细胞学或血液学证实的阳性EGFR激活突变，包括外显子18（G719X）突变、外显子19（19Del）缺失、外显子20（S768I、T790M）突变和外显子 21（L858R、L861Q）突变）] 按1:1被随机分配（161名患者接受ivonescimab+培美曲塞+卡铂，161名患者接受安慰剂+化疗组）。86.3%vs85.1%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，21.7%vs23.0%的患者有脑转移。截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月。ivonescimab+培美曲塞+卡铂组的PFS显著改善（HR0.46[0.34，0.62]，P<0.0001）。IRRC的中位PFS（95%CI）在ivonescimab组中为7.06m（5.85,8.74），而化疗组为4.80m（4.21,5.55）。在几乎所有亚组中，PFS获益有利于接受ivonescimab治疗的患者优于安慰剂，包括第三代EGFR-TKIs治疗进展的患者（HR0.48,95%CI0.35-0.66）、脑转移患者（HR0.40,0.22-0.73）。ivonescimab在PFS方面的获益在所有预先指定的亚组中都是一致的。在外显子19缺失 （HR 0.52 [95% CI，0.35-0.78]）、L858R 点变异型 （HR，0.51 [95% CI，0.330.80]）和 T790M 变异型 （HR，0.24 [95% CI，0.09-0.59]）的患者中观察到显著的 PFS获益。（NMPA:依沃西单抗:05/2024|PMID: 38820549）

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2025年1月16号，NMPA批准利厄替尼片（商品名：奥壹新）上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。在一项2期临床试验（NCT03502850）中，301名携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者接受了limertinib治疗。结果显示：客观缓解率（ORR）为68.8%（95%CI：63.2%–74.0%），疾病控制率（DCR）为92.4%（95%CI：88.8%–95.1%），中位无进展生存期（PFS）为11（95%CI：9.7-12.4）个月，中位持续缓解时间（DoR）为11.1（95%CI：9.6-13.8）个月。99名CNS转移患者的ORR为64.6%（95%CI：54.4%–74.0%），中位PFS为9.7（95%CI：5.9-11.6）个月，中位DoR为9.6（95%CI：8.1-15.2）个月。安全性方面可控。(DOI:10.1016/j.jtho.2022.05.011)

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NCCN指南指出，EGFR T790M突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者对EGFR-TKI最常见的耐药机制。在一项回顾性研究中，研究人员对155名接受第一/二代EGFR-TKI治疗后发生疾病进展的NSCLC患者的肿瘤样本进行了分子分析。结果显示：98名患者携带EGFR T790M突变，这些患者的中位进展后生存期为1.9（95%CI：1.6-2.6）年。该研究表明EGFR T790M突变是NSCLC患者对第一/二代EGFR-TKI最常见的耐药机制。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:23470965)

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NCCN指南指出，EGFR T790M突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者对EGFR-TKI最常见的耐药机制。在一项回顾性研究中，研究人员对155名接受第一/二代EGFR-TKI治疗后发生疾病进展的NSCLC患者的肿瘤样本进行了分子分析。结果显示：98名患者携带EGFR T790M突变，这些患者的中位进展后生存期为1.9（95%CI：1.6-2.6）年。该研究表明EGFR T790M突变是NSCLC患者对第一/二代EGFR-TKI最常见的耐药机制。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:23470965)

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NCCN指南提示：EGFR中某些突变与EGFR TKI治疗疗效不敏感相关，包括大多数EGFR 20号外显子插入和T790M突变。其中EGFR p.T790M突变被认为是对第一代和第二代EGFR TKI治疗产生耐药机制的突变。而icotinib作为一代TKI药物目前在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中作为1A类证据推荐，且CSCO指南也提出，20号外显子的T790M突变与第一、二代EGFR TKI获得性耐药有关。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南. 2023)

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2025年6月23日，FDA加速批准datopotamab deruxtecan-dlnk(Datroway, 第一三共株式会社)用于治疗携带EGFR突变且既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此适应症的加速获批是基于客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR），持续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。此次获批基于两项临床试验（ TROPION-Lung01 [NCT04656652]是全球性、多中心、随机、活性药物对照、开放标签的临床试验，TROPION-Lung05 [NCT04484142]是全球性、多中心、单臂、开放标签的临床试验），共计纳入114例既往接受过EGFR靶向和铂类化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，接受推荐剂量的datopotamab deruxtecan-dlnk治疗。其中53%患者携带EGFR 19del突变，34%携带L858R突变，28%携带T790M突变，2.6%携带exon20ins突变，另有14%患者携带其他类型EGFR敏感突变。主要疗效指标是BIRC根据RECIST v1.1确认的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR） 。结果显示：ORR为45%（95%CI:35, 54），中位DOR为6.5个月（95%CI:4.2, 8.4）。安全性可控。(Druglabel:datopotamab deruxtecan-dlnk_Revised:06/2025)

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2024年6月17日，NMPA批准瑞厄替尼适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。一项多中心、单臂、开放标签的2期试验（NCT03823807），纳入286例EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者，口服SH-1028片剂200mg/d。其中A部分（剂量验证研究）59例，B部分（二线注册研究）227例。截至2021年9月17日的数据截止时间，独立审查委员会评估的客观缓解率在A部分为55.9%（95%置信区间[CI]：42.4-68.8），在B部分为60.4%（95%CI：53.7-66.8）。A部分的中位无进展生存期为12.4个月（95%CI：8.3-20.8），B部分的中位无进展生存期为12.6个月（95%CI：9.7-15.3）。A部分的中位OS为26.0个月（95%CI：23.3–未达到），B部分的OS为不成熟。SH-1028在EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的二线治疗中有效且可耐受。（NMPA:瑞厄替尼:06/2024|PMID:35798241）

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2024年5月20日，NMPA批准瑞齐替尼用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。一项2b期研究（ NCT03812809），2019年7月5日至2020年1月22日共入组226例确诊EGFR T790M突变的局部晚期或转移/复发性NSCLC患者，并经第一代/第二代EGFR TKI治疗或原发性EGFR T790M突变后进展。患者接受瑞齐替尼180mg，口服，每日一次，直至疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。截至2022年1月24日，中位随访时间为23.3个月（95%置信区间[CI]：22.8-24.0）。ORR为64.6%（95%CI：58.0%-70.8%），DCR为89.8%（95%CI：85.1%-93.4%）。中位缓解持续时间为12.5个月（95%CI：10.0-13.9），中位PFS为12.2个月（95%CI：9.6-13.9）。中位总生存期为23.9个月（95%CI：20.0-未计算[NC]）。在 91 例 （40.3%） 中枢神经系统 （CNS） 转移患者中，中位 CNS PFS 为 16.6 个月 （95% CI： 11.1-NC）。在29例基线时脑靶病灶大于或等于1例的患者中，中枢神经系统ORR和中枢神经系统DCR分别为69.0%（95%CI：49.2%-84.7%）和100%（95%CI：88.1%-100%）。中枢神经系统进展时间为 16.5 个月（95% CI：9.7-NC）。（NMPA:瑞齐替尼:05/2024|PMID: 36049654）

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2023年5月，NMPA批准befotertinib适用于既往接受EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。此获批是基于一项单臂、开放标签的2期研究（NCT03861156），携带EGFR T790M的NSCLC患者分别被纳入不同剂量的队列（队列A：n=176；队列B：n=290）接受befotertinib的治疗。结果显示：IRC评估的队列B的客观缓解率（ORR）为67.6%（95%CI：61.9%-72.9%），队列B的中位无进展生存期（PFS）为16.6（95%CI：15-NA）个月。研究者评估的队列A的ORR为54%（95%CI：46.3%-61.5%），队列B的ORR为65.9%（95%CI：60.1%-71.3%）；队列A的中位PFS为11（95%CI：9.6-12.5）个月，队列B的中位PFS为12.5（95%CI：11.1-13.8）个月；研究者评估的队列A的颅内ORR为26.7%（95%CI：7.8%-55.1%），队列B的颅内ORR为57.1%（95%CI：34%-78.2%），IRC评估的队列B的颅内ORR为55.9%（95%CI：37.9%-72.8%）。安全性方面可控。(NMPA:贝福替尼:05/2023|PMID:35724798)