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KEAP1 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
数据版本：genearc-kb-2026-08-05·更新日期：2026-08-05
KEAP1 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
一句话答案：KEAP1 基因突变关联 2 个靶向药物、2 个癌种。主要药物包括 阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗，主要关联癌种为 肺癌、肿瘤细胞。
一、基因基础信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 基因符号 | KEAP1 |
| 蛋白功能 | KEAP1基因编码E3泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白。该复合物由蛋白质CUL3和RBX1形成,并靶向NRF2的蛋白化和随后的蛋白酶体降解(PMID:15572695)。NRF2(由基因NFE2L2编码)是细胞抗氧化反应的主转录调节因子(PMID:24142871,21251164)。NRF2的激活可通过上调处理异生生物应激和解毒的途径(PMID:21251164)来为细胞提供适应性优势。KEAP1的主体包含3个结构域,(1)N-末端宽复合物,Tramtrack,Bric-a-brac(BTB)二聚化结构域,(2)中间区域(IVR)结构域,(3)C-终端Kelch重复域(PMID:21251164)。BTB结构域可结合CUL3,并且Kelch重复结构域可通过KEAP1的同源二聚化(PMID:21251164)结合NRF2。IVR区含有关键的半胱氨酸残基,其硫醇侧链响应于氧化应激而被修饰。IVR中半胱氨酸残基的修饰破坏了KEAP1与NRF2和CUL3的结合,导致NRF2释放以用于靶基因的转录激活(PMID:12193649,PMID:14585973)。KEAP1中的突变倾向于在整个基因体内发生(cBioPortal,MSKCC,2015年4月),并且通常被认为破坏了对NRF2的KEAP1依赖性调节。这种破坏激活了NRF2依赖性途径,包括那些在氧化应激反应中调节的途径(PMID:24142871)。 |
| 临床意义 | 德克萨斯大学M. D. Anderson癌症研究中心在Molecular Cell发表了他们的研究报告,他们发现一种肿瘤抑制蛋白KEAP1能够"抓住"致癌酶IKKβ(IkB kinase β),对其进行分子标记并进行破坏。KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)是最近发现的一种肿瘤抑制因子,但其作用机制尚不清楚; 为一种重要肿瘤蛋白,能通过两种不同的方式引发癌症,其调节机制也还未知。研究表明,KEAP1能结合到IKKβ上并与泛素连接。此外,研究人员还发现,KEAP1表达量低与乳腺癌患者的高死亡率有关,在一些乳腺癌,肝癌,肺癌以及结肠癌患者中,KEAP1发生了突变和失活。阻断IKKβ的过量表达非常关键,研究表明IKKβ能一直至少两种以上重要的肿瘤抑制因子,而且,IKKβ能激活NF-κB(nuclear factor-κb)信号通路,NF-κB信号通路能调节包括免疫应答,细胞增殖,血管生成,肿瘤侵润生长及转移等多种基因表达。Hung及其同事通过一系列实验首次证实KEAP1能抑制NF-κB信号通路。他们发现KEAP1的减少能引起IKKβ积累,然后肿瘤抑制因子能结合到IKKβ的特殊位点,并呈递给蛋白酶复合体进行分解。KEAP1是一种泛素连接酶,与另一种连接泛素的蛋白CUL3组成复合体与靶蛋白相连。研究人员对119名乳腺癌患者的KEAP1和CUL3同时进行分析,发现KEAP1表达量低与乳腺癌患者的高死亡率有关,而KEAP1和CUL3二者同时高表达水平能提高80%的生存率。研究人员对26个癌细胞株及119种原发性肿瘤的KEAP1基因进行测序,发现有两个基因发生了功能性突变,并引起调节IKKβ的蛋白关闭。这两个突变还影响KEAP1蛋白结合到IKKβ的能力。(doi:10.1016/j.molcel.2009.07.025) |
| 关联药物数 | 2 |
| 关联癌种数 | 2 |
| A 级证据 | 0 条 |
| B 级证据 | 0 条 |
| C 级证据 | 19 条 |
| D 级证据 | 19 条 |
| 证据总数 | 38 条 |
查看完整基因详情：KEAP1 基因页
二、药物列表（按证据等级排序）
数据基于公开学术文献整理，证据等级说明见文末。
| 药物 | 癌种 | 证据等级 | 临床意义 | 药物疗效 | 变异 |
|---|---|---|---|---|---|
| 阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗 | 肺癌 | C级 | 在一项临床研究中，14名携带STK11/KEAP1突变（STK11突变：n=4；KEAP1突变：n=7；STK11+KEAP1突变：n=3）的非小细胞肺癌患者接受了apatinib + camrelizumab的治疗。结果显示：与STK11/KEAP1双野生组（n=32）相比，客观缓解率（ORR）分别为42.9%和28.1%（p=0.33），疾病控制率（DCR）分别为92.9%和65.6%（p=0.053），中位无进展生存期（PFS）分别为9.4个月和5.3个月（p=0.64），中位总生存期（OS）为17.9个月和未达到（p=0.69），12个月的生存率分别为85.1%和53.1%（p=0.01）。安全性方面可控。(PMID:33323401) | 可能敏感 | c.425C>T / p.T142M, c.532C>T / p.Q178*, c.555_556delinsTC / p.G186R 等 17 个变异 |
| 阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗 | 肺癌 | C级 | 在一项临床研究中，14名携带STK11/KEAP1突变（STK11突变：n=4；KEAP1突变：n=7；STK11+KEAP1突变：n=3）的非小细胞肺癌患者接受了apatinib + camrelizumab的治疗。结果显示：与STK11/KEAP1双野生组（n=32）相比，客观缓解率（ORR）分别为42.9%和28.1%（p=0.33），疾病控制率（DCR）分别为92.9%和65.6%（p=0.053），中位无进展生存期（PFS）分别为9.4个月和5.3个月（p=0.64），中位总生存期（OS）为17.9个月和未达到（p=0.69），12个月的生存率分别为85.1%和53.1%（p=0.01）。安全性方面可控。(PMID:33323401) | 可能敏感 | c.1801C>T / p.R601W, c.1250G>T / p.G417V |
| CB-839 | 肿瘤细胞 | D级 | RAS突变的癌细胞获取营养的另一种方法是自噬作用，癌细胞可以通过它来获取生长所必需的氨基酸、脂质和核酸等。氯喹类的抗疟药对于自噬作用有抑制效果，并且对于巨胞饮作用也有一定的抑制效果。氯喹在一个小鼠胰腺癌模型中取得了不错的效果，目前有一项临床试验正在评估羟氯喹在胰腺癌中的潜在疗效。此外，携带RAS突变的胰腺癌细胞被发现更依赖于从谷氨酰胺产生的NADPH，NADPH对于维持细胞内的氧化还原平衡起关键作用。正常细胞主要从葡萄糖产生NADPH，因此，抑制从谷氨酰胺产生NADPH的化学过程能够特异性针对癌细胞。目前，有一个抑制这个过程中的第一步谷氨酰胺酶的小分子药物CB-839正在临床试验中，用于评估其对白血病和多种肿瘤的效果。抑制这个过程中的其它参与者的药物也有多个在临床前研究中。近期发表在《Nature Medicine》上的一项研究指出一种新的策略来阻止KRAS突变的肿瘤，来自麻省理工学院科赫综合癌症研究所的研究人员发现了KRAS基因有一个弱点，利用这一弱点可以将癌细胞饿死。在KRAS突变的小鼠模型中，研究人员发现存在另一种叫做Keap 1的突变基因时，小鼠体内的肿瘤生长得更快。事实证明，Keap 1基因限制了肿瘤内的抗氧化和抗炎反应，这两种基因保护肿瘤细胞免受可能导致其死亡的损伤。只要Keap 1突变存在，这种保护性响应就持续进行；如果有药物能阻断谷氨酰胺的供应，就能有效遏制Keap 1突变，肿瘤就不能继续生长。被称为CB-839的药物，在小鼠模型的试验中证实了这一点。这一发现对临床潜在的新治疗方法有指导作用。目前正在申请人体临床实验。(PMID:28967920) | 可能敏感 | c.811G>A / p.V271M, c.700C>T / p.R234W, c.1252del / p.V418Wfs*40 等 12 个变异 |
| CB-839 | 肿瘤细胞 | D级 | RAS突变的癌细胞获取营养的另一种方法是自噬作用，癌细胞可以通过它来获取生长所必需的氨基酸、脂质和核酸等。氯喹类的抗疟药对于自噬作用有抑制效果，并且对于巨胞饮作用也有一定的抑制效果。氯喹在一个小鼠胰腺癌模型中取得了不错的效果，目前有一项临床试验正在评估羟氯喹在胰腺癌中的潜在疗效。此外，携带RAS突变的胰腺癌细胞被发现更依赖于从谷氨酰胺产生的NADPH，NADPH对于维持细胞内的氧化还原平衡起关键作用。正常细胞主要从葡萄糖产生NADPH，因此，抑制从谷氨酰胺产生NADPH的化学过程能够特异性针对癌细胞。目前，有一个抑制这个过程中的第一步谷氨酰胺酶的小分子药物CB-839正在临床试验中，用于评估其对白血病和多种肿瘤的效果。抑制这个过程中的其它参与者的药物也有多个在临床前研究中。近期发表在《Nature Medicine》上的一项研究指出一种新的策略来阻止KRAS突变的肿瘤，来自麻省理工学院科赫综合癌症研究所的研究人员发现了KRAS基因有一个弱点，利用这一弱点可以将癌细胞饿死。在KRAS突变的小鼠模型中，研究人员发现存在另一种叫做Keap 1的突变基因时，小鼠体内的肿瘤生长得更快。事实证明，Keap 1基因限制了肿瘤内的抗氧化和抗炎反应，这两种基因保护肿瘤细胞免受可能导致其死亡的损伤。只要Keap 1突变存在，这种保护性响应就持续进行；如果有药物能阻断谷氨酰胺的供应，就能有效遏制Keap 1突变，肿瘤就不能继续生长。被称为CB-839的药物，在小鼠模型的试验中证实了这一点。这一发现对临床潜在的新治疗方法有指导作用。目前正在申请人体临床实验。(PMID:28967920) | 可能敏感 | c.724G>T / p.E242*, c.1250G>T / p.G417V, c.1288G>T / p.G430C 等 7 个变异 |
三、癌种分布
| 癌种 | 关联药物数 | A 级证据数 |
|---|---|---|
| 肺癌 | 19 | 0 |
| 肿瘤细胞 | 19 | 0 |
四、证据等级说明
| 等级 | 说明 |
|---|---|
| A 级 | 权威指南明确推荐，或 FDA/NMPA 批准的伴随诊断 |
| B 级 | II 期或 III 期临床试验、大型前瞻性研究或 meta 分析支持 |
| C 级 | 小型回顾性研究、病例系列或病例报告 |
| D 级 | 体外实验、动物模型、机制推论或专家意见 |
五、相关链接
- 站内：KEAP1 基因详情页
- 站内：阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗 药物详情页
- 站内：CB-839 药物详情页
- 站内：肺癌 癌种详情页
- 站内：肿瘤细胞 癌种详情页
- 外部：CIViC · OncoKB · PubMed · NCCN
六、声明
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