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RET 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
数据版本：genearc-kb-2026-08-05·更新日期：2026-08-05
RET 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
一句话答案：RET 基因突变关联 13 个靶向药物、8 个癌种。其中 108 条 A 级证据（权威指南推荐或FDA/NMPA批准），主要药物包括 cabozantinib、普拉替尼、塞普替尼，主要关联癌种为 肺癌、甲状腺癌、肿瘤细胞。
一、基因基础信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 基因符号 | RET |
| 蛋白功能 | RET是一种受体酪氨酸激酶，可与神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族的配体结合，并通过促癌基因丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径传递细胞内信号(PMID:24561444)。RET通常在发育中的胚胎中表达，在神经和神经内分泌中起着特别重要的作用(PMID:8306871)。在癌症中，RET可以通过点突变或基因重排与多种易位配体融合，产生组成型活性胞质癌蛋白(PMID:24561444)。RET中可遗传的激活突变导致高度渗透性家族性癌症综合征多发性内分泌腺癌2A型(MEN2A:甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺功能亢进)，多发性内分泌腺瘤2B型(MEN2B:甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，多发性粘膜神经瘤和肠神经节细胞瘤)和家族性甲状腺髓样癌(FMTC)(PMID:15322516)。致癌体细胞突变包括RET基因座的点突变和基因组重排。已经在各种癌症中鉴定出这些变异，包括乳头状甲状腺癌，肺腺癌和慢性髓单核细胞白血病(CMML)。此外，RET的异常表达或活化与胰腺癌中的肿瘤侵袭和转移以及乳腺癌中的内分泌治疗抗性相关(PMID:24561444)。 |
| 临床意义 | NCCN指南建议卡博替尼、凡德他尼用于RET重排的非小细胞肺癌。 |
| 关联药物数 | 13 |
| 关联癌种数 | 8 |
| A 级证据 | 108 条 |
| B 级证据 | 2 条 |
| C 级证据 | 153 条 |
| D 级证据 | 64 条 |
| 证据总数 | 327 条 |
查看完整基因详情：RET 基因页
二、药物列表（按证据等级排序）
数据基于公开学术文献整理，证据等级说明见文末。
| 药物 | 癌种 | 证据等级 | 临床意义 | 药物疗效 | 变异 |
|---|---|---|---|---|---|
| cabozantinib | 肺癌 | A级 | NCCN指南推荐cabozantinib单药治疗携带RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次推荐基于一项开放标签、单中心、单臂的2期临床试验（NCT01639508）。26名携带RET融合（n[KIF5B-RET]=16；n[CCDC6-RET]=1；n[TRIM33-RET]=1；n[CLIP1-RET]=1；n[ERC1-RET]=1；n[未知]=6）的转移性或不可切除的NSCLC患者（肺腺癌）接受了cabozantinib治疗。25名患者具有可评估的临床反应。7名患者实现了部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为28%（95%CI：12%-49%），中位缓解持续时间（DOR）为7.0（95%CI：3.7-38.9）个月。在7名实现PR的患者中，5名（71%）患者在首次反应时病灶缩小比例≥30%，这7名患者的RET融合情况如下：3名携带KIF5B-RET融合、2名未知RET上游融合伴侣、1名携带TRIM33-RET融合、1名携带CLIP1-RET融合。在携带CCDC6-RET和ERC1-RET融合的患者中未观察到缓解。中位治疗时间为4.7（IQR：3.1-8.4）个月，中位无进展生存期为（PFS）5.5个月（95%CI：3.8-8.4），中位总生存期（OS）为9.9个月（95%CI8.1-NA）。在另一篇案例报道中，一例EGFR突变的NSCLC患者服用osimertinib出现了CCDC6-RET重排。使用RET抑制剂cabozantinib治疗可显着改善临床症状，并降低从ctDNA检测到的CCDC6-RET水平。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <10.2024>|PMID:27825636|PMID:23533264|PMID:32914006) | 敏感 | RET-PCM1, RET-KIF5B, RET-HOOK3 等 19 个变异 |
| 普拉替尼 | 甲状腺癌 | A级 | FDA批准pralsetinib（GAVRETO，Blueprint Medicines Corporation）用于需要全身治疗的12岁及以上放射性碘难治（如果放射性碘合适）的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌患者，此适应症的加速获批是基于总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR），持续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。此次批准基于一项多中心、开放标签、多队列的临床试验（ARROW; NCT03037385），主要评估pralsetinib针对放射性碘难治的RET融合阳性的甲状腺癌患者的疗效。所有入组患者要求接受标准治疗后发生疾病进展。共评估9例患者，ORR为89%（95%CI：52%-100%），所有患者持续缓解时间均超过6个月。最常见（≥25%）与治疗相关不良反应是便秘、高血压、疲劳、肌肉骨骼疼痛和腹泻。(Druglabel:pralsetinib_Revised:08/2023) | 敏感 | RET-CCDC6, RET-NCOA4, CCDC6-RET 等 19 个变异 |
| 普拉替尼 | 肺癌 | A级 | FDA批准pralsetinib(Gavreto, Genentech, Inc.)用于转染期间转移性重排(RET)融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者。在一项多中心、非随机、开放标签、多队列临床试验（ARROW，NCT03037385）中，评估了GAVRETO在总共237例RET融合阳性转移性NSCLC患者中的疗效。在107例未接受治疗的患者中，ORR为78% (95% CI: 68, 85)，中位DOR为13.4个月(95% CI: 9.4, 23.1)。在130例先前接受过铂类化疗的患者中，ORR为63% (95% CI: 54,71)，中位DOR为38.8个月(95% CI: 14.8，无法估计)。最常见的不良反应(≥25%)是肌肉骨骼疼痛、便秘、高血压、腹泻、疲劳、水肿、发热和咳嗽。(Druglabel:pralsetinib_Revised:08/2023) | 敏感 | NCOA4-RET, RET-NCOA4, RET-CCDC6 等 19 个变异 |
| 普拉替尼 | 胆道癌 | A级 | NCCN指南提示pralsetinib用于RET阳性的不可切除的转移性胆道癌患者的初治或者经治疗后发生疾病进展的后续治疗。这里展示一项针对RET阳性的晚期实体瘤患者（非NSCLC）的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）数据，所有患者均接受pralsetinib治疗，其中14例RET阳性实体瘤患者中包括3例胰腺癌，3例结肠癌，2例胆管癌和6例其他癌种。研究者评估的总缓解率（ORR）为50%（6/12；95%CI：21-79），包括3例胰腺癌和2例胆管癌患者。最常见的与治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级，没有患者因TRAE停药。(NCCN Guideline: Biliary Tract Cancers <4.2024>|DOI:10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.467) | 敏感 | RET-KIF5B, RET-NCOA4, KIF5B-RET 等 19 个变异 |
| 塞普替尼 | 非特定癌症 | A级 | 2024年5月29日，FDA基于临床试验LIBRETTO-001(NCT03157128),批准塞普替尼（selpercatinib）用于治疗RET基因融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤的2岁及以上成人和儿童患者，这些患者在先前的全身治疗中或之后已经进展，或没有令人满意的替代治疗方案。同时，FDA还批准了selpercatinib用于具有RET基因融合的2岁及以上成人和儿童晚期或转移性甲状腺癌，这些患者需要全身治疗，且放射性碘难治（如果放射性碘是合适的治疗选择）。FDA也批准selpercatinib用于具有RET基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。（Druglabel:selpercatinib_Revised:05/2024） | 敏感 | RET-TRIM24, RET-KTN1, RET-RELCH 等 19 个变异 |
| 塞普替尼 | 甲状腺癌 | A级 | 2024年9月27日，FDA批准塞普替尼（selpercatinib）用于2岁及以上患有RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC） 的成人和儿童患者。此获批是基于一项3期随机试验LIBRETTO-531（NCT04211337），291例患者被随机分组接受selpercatinib 作为一线治疗与医生选择的cabozantinib或 vandetanib（对照组）进行比较。在中位随访12个月时，通过盲法独立中心审查评估的selpercatinib组未达到中位无进展生存期，对照组为16.8个月 （95% 置信区间 [CI]，12.2-25.1）（疾病进展或死亡风险比，0.28；95% CI，0.16-0.48;P<0.001）。selpercatinib组12个月无进展生存率为 86.8%（95% CI，79.8-91.6），对照组为65.7% （95% CI，51.9-76.4）。(Druglabel:selpercatinib_Revised:09/2024|PMID:37870969) | 敏感 | c.2078G>A / p.R693H, c.2428G>T / p.G810C, c.1543T>C / p.C515R 等 13 个变异 |
| cabozantinib | 甲状腺癌 | B级 | 一项临床III期试验中，携带RET M918T突变的甲状腺癌患者使用Cometriq （cabozantinib）后，总体生存期（OS）增加到25.4个月。(DOI:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.6012|PMID:27525386) | 可能敏感 | c.2753T>C / p.M918T |
| vandetanib | 甲状腺癌 | B级 | 一项关于vandetanib（凡德他尼）对晚期或转移型髓性甲状腺癌患者疗效的临床III期实验中，共有331名患者参与，其中90%为偶发性，95%治疗前发生转移，且50%患者发生RET阳性突变。经双盲实验结果表明，接受凡德他尼治疗的患者相比服用安慰剂的患者中位无进展期明显增加（hazard ratio [HR], 0.46; 95% CI, 0.31 to 0.69; P＜001）。偶发性或遗传性RET突变的髓性甲状腺癌患者相比无RET突变的患者，能够从凡德他尼治疗中获益,延长中位无进展生存期。(PMID:22025146) | 可能敏感 | c.2753T>C / p.M918T |
| agerafenib | 肺癌 | C级 | RET融合是包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤的驱动基因变异。一项I/Ib期临床试验探讨了RET抑制剂RXDX-105（agerafenib）的安全性和抗肿瘤活性。建议的每日推荐剂量275 mg。在未经RET抑制剂治疗的RET融合阳性NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为19%（95%CI，8%-38%，n = 6/31）。携带不同融合基因形式的患者的ORR差异很大（P<0.001，Fisher精确检验）：KIF5B-RET融合形式的ORR为0%（95%CI，0%–17%，n = 0/20），非KIF5B-融合形式的ORR为67%（95%CI，30%–93%，n = 6/9）。尽管KIF5B-RET是非小细胞肺癌中最常见的RET融合体，但是RXDX-105仅对非KIF5B-RET融合的非小细胞肺癌有抑制作用。(DOI:10.1158/2159-8290.CD-18-0839) | 可能敏感 | RET-NCOA4, RET-CCDC6, CCDC6-RET 等 14 个变异 |
| HS-10365 | 肺癌 | C级 | 在一项1期临床研究（NCT05207787）中，31名携带RET融合（15例KIF5B，14例CCDC6，2例其他）的非小细胞肺癌患者接受了HS-10365的治疗。结果显示：客观缓解率（ORR）为70%（95%CI：50.6%-85.3%），疾病控制率（DCR）为96.7%（95%CI：82.8%-99.9%），既往接受过治疗的24名患者的ORR为66.7%，DCR为95.8%，未接受过治疗的6名患者的ORR为83.3%，DCR为100%。安全性方面可控。(DOI:10.1158/1538-7445.AM2023-CT201) | 可能敏感 | KTN1-RET, CCDC6-RET, HOOK3-RET 等 19 个变异 |
| SY-5007 | 肺癌 | C级 | 在一项1期临床试验（NCT05278364）中，29名患者（包含24名携带RET融合的NSCLC患者和4名携带RET突变的甲状腺髓样癌MTC患者）接受了SY-5007的治疗，其中28名可评估疗效患者中的27名（96.4%）肿瘤消退，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为72.4%（95%CI：52.8%-87.3%）和89.7%（95%CI：72.7%-97.8%）。对于其中的NSCLC患者，ORR和DCR分别为75.0%（95%CI：53.3%-90.2%）和91.7%（95%CI：73.0%-99.0%）。安全性方面可控。(DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9111) | 可能敏感 | TRIM33-RET, RET-TRIM33, TRIM24-RET 等 19 个变异 |
| vandetanib | 肺癌 | C级 | 一项多中心、开放标签的II期临床试验（NCT01823068）结果评估了vandetanib的有效性和安全性。2013年7月至2015年10月，共计入组18例经FISH法确认为RET重排的转移或复发的非小细胞肺癌患者，主要终点为客观缓解率（ORR）。在17例可评估患者中，3例部分缓解（ORR=18%），8例疾病稳定（疾病控制率=65%）。这些患者中，有8例部分缓解或疾病稳定的患者持续时间超过6个月。此外，vandetanib治疗的中位随访时间为14个月，无进展生存期为4.5个月，总生存期为11.6个月。安全性与vandetanib之前的研究相当，常见不良事件为轻度的高血压和皮疹（发生率＞70%）。没有4级或5级毒性相关的不良事件。(PMID:27803005) | 可能敏感 | RET-KIF5B, TRIM24-RET, PCM1-RET 等 19 个变异 |
| 仑伐替尼 | 肺癌 | C级 | 一项II期多中心，开放标签的临床试验中，RET阳性的肺腺癌患者接受24毫克/天的口服lenvatinib。主要终点是根据《实体瘤反应评估标准v1.1》标准评估的客观反应率（ORR）。次要终点包括安全性和耐受性，无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。在入组的536名患者中，有25例携带RET易位（KIF5B-RET [n = 13]和CCDC6-RET [n = 12]）。总体ORR为16%（95%CI：4.5％–36.1%）。在数据截止（2016年2月3日）时，PFS的中位数为7.3个月（95%CI:3.6-10.2），中位OS暂未达到。(PMID:31710864) | 可能敏感 | RET-NCOA4, KIF5B-RET, CCDC6-RET 等 11 个变异 |
| 普拉替尼 | 胰腺癌 | C级 | 一项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）中，pralsetinib作为一种正在研究的、高效的、选择性的RET抑制剂，在初诊和接受过铂类治疗的RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的总缓解率（ORR）分别为73%和61%，这里主要提供非NSCLC患者的最新临床数据。截止2019年11月18日，试验纳入29例RET融合阳性的非NSCLC（16例甲状腺乳头状癌[PTC]，1例未分化型甲状腺癌，3例胰腺癌，3例结肠癌以及6例其他癌种）转移性实体瘤患者接受pralsetinib治疗，主要疗效指标是ORR和安全性。结果显示：RET融合阳性的甲状腺癌患者，ORR（研究者评估）为75%（9/12），中位持续缓解时间（DOR）为14.5个月，67%有临床缓解的患者继续接受治疗。其他RET融合阳性的癌种中，ORR为60%（3/5; 全部确认），其中2/2胰腺癌获得部分缓解（PR；DOR：5.5, 7.4+），1例肝内胆管癌DOR为7.5个月，2例结肠癌患者疾病稳定时间分别为7.3个月和9.3个月。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高，贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘和高血压。只有4%患者因TRAEs停药。因此，无论RET融合型如何，pralsetinib对多种晚期实体瘤患者具有广泛持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109) | 可能敏感 | RET-PCM1 |
| 普拉替尼 | 结直肠癌 | C级 | 一项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）中，pralsetinib作为一种正在研究的、高效的、选择性的RET抑制剂，在初诊和接受过铂类治疗的RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的总缓解率（ORR）分别为73%和61%，这里主要提供非NSCLC患者的最新临床数据。截止2019年11月18日，试验纳入29例RET融合阳性的非NSCLC（16例甲状腺乳头状癌[PTC]，1例未分化型甲状腺癌，3例胰腺癌，3例结肠癌以及6例其他癌种）转移性实体瘤患者接受pralsetinib治疗，主要疗效指标是ORR和安全性。结果显示：RET融合阳性的甲状腺癌患者，ORR（研究者评估）为75%（9/12），中位持续缓解时间（DOR）为14.5个月，67%有临床缓解的患者继续接受治疗。其他RET融合阳性的癌种中，ORR为60%（3/5; 全部确认），其中2/2胰腺癌获得部分缓解（PR；DOR：5.5, 7.4+），1例肝内胆管癌DOR为7.5个月，2例结肠癌患者疾病稳定时间分别为7.3个月和9.3个月。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高，贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘和高血压。只有4%患者因TRAEs停药。因此，无论RET融合型如何，pralsetinib对多种晚期实体瘤患者具有广泛持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109) | 可能敏感 | RET-TRIM24, TRIM24-RET |
| 普拉替尼 | 胰腺癌 | C级 | 一项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）中，pralsetinib作为一种正在研究的、高效的、选择性的RET抑制剂，在初诊和接受过铂类治疗的RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的总缓解率（ORR）分别为73%和61%，这里主要提供非NSCLC患者的最新临床数据。截止2019年11月18日，试验纳入29例RET融合阳性的非NSCLC（16例甲状腺乳头状癌[PTC]，1例未分化型甲状腺癌，3例胰腺癌，3例结肠癌以及6例其他癌种）转移性实体瘤患者接受pralsetinib治疗，主要疗效指标是ORR和安全性。结果显示：RET融合阳性的甲状腺癌患者，ORR（研究者评估）为75%（9/12），中位持续缓解时间（DOR）为14.5个月，67%有临床缓解的患者继续接受治疗。其他RET融合阳性的癌种中，ORR为60%（3/5; 全部确认），其中2/2胰腺癌获得部分缓解（PR；DOR：5.5, 7.4+），1例肝内胆管癌DOR为7.5个月，2例结肠癌患者疾病稳定时间分别为7.3个月和9.3个月。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高，贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘和高血压。只有4%患者因TRAEs停药。因此，无论RET融合型如何，pralsetinib对多种晚期实体瘤患者具有广泛持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109) | 可能敏感 | RET-TRIM24 |
| 普拉替尼 | 甲状腺癌 | C级 | 在一项2期临床研究中（NCT03037385）中，21名携带RET突变的初治甲状腺髓样癌患者接受pralsetinib治疗后，总缓解率为71%（15/21）（95%CI：48%-89%），55名既往接受过cabozantinib或vandetanib治疗的甲状腺髓样癌患者接受pralsetinib治疗后，总缓解率为60%（33/55）（95%CI：46%-73%）。安全性方面可控。(PMID:34118198) | 可能敏感 | c.1901G>A / p.C634Y, c.874G>A / p.V292M |
| 普拉替尼 | 肝内胆管癌 | C级 | 一项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）中，pralsetinib作为一种正在研究的、高效的、选择性的RET抑制剂，在初诊和接受过铂类治疗的RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的总缓解率（ORR）分别为73%和61%，这里主要提供非NSCLC患者的最新临床数据。截止2019年11月18日，试验纳入29例RET融合阳性的非NSCLC（16例甲状腺乳头状癌[PTC]，1例未分化型甲状腺癌，3例胰腺癌，3例结肠癌以及6例其他癌种）转移性实体瘤患者接受pralsetinib治疗，主要疗效指标是ORR和安全性。结果显示：RET融合阳性的甲状腺癌患者，ORR（研究者评估）为75%（9/12），中位持续缓解时间（DOR）为14.5个月，67%有临床缓解的患者继续接受治疗。其他RET融合阳性的癌种中，ORR为60%（3/5; 全部确认），其中2/2胰腺癌获得部分缓解（PR；DOR：5.5, 7.4+），1例肝内胆管癌DOR为7.5个月，2例结肠癌患者疾病稳定时间分别为7.3个月和9.3个月。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高，贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘和高血压。只有4%患者因TRAEs停药。因此，无论RET融合型如何，pralsetinib对多种晚期实体瘤患者具有广泛持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109) | 可能敏感 | HOOK3-RET, RET-TRIM24 |
三、癌种分布
| 癌种 | 关联药物数 | A 级证据数 |
|---|---|---|
| 肺癌 | 143 | 38 |
| 甲状腺癌 | 68 | 32 |
| 肿瘤细胞 | 21 | 0 |
| 肝内胆管癌 | 19 | 0 |
| 非特定癌症 | 19 | 19 |
| 结直肠癌 | 19 | 0 |
| 胰腺癌 | 19 | 0 |
| 胆道癌 | 19 | 19 |
四、证据等级说明
| 等级 | 说明 |
|---|---|
| A 级 | 权威指南明确推荐，或 FDA/NMPA 批准的伴随诊断 |
| B 级 | II 期或 III 期临床试验、大型前瞻性研究或 meta 分析支持 |
| C 级 | 小型回顾性研究、病例系列或病例报告 |
| D 级 | 体外实验、动物模型、机制推论或专家意见 |
五、相关链接
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- 站内：cabozantinib 药物详情页
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- 站内：甲状腺癌 癌种详情页
- 外部：CIViC · OncoKB · PubMed · NCCN
六、声明
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