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| 基因 | 药物 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| KRAS | panitumumab | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带已知的KRAS、NRAS突变的转移性结直肠癌患者均不推荐使用panitumumab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项3期临床试验（NCT00113763；NCT00113776）中，427名mCRC患者随机接受了panitumumab单药治疗（n=208）或最佳支持治疗（BSC）治疗（n=219），43%的患者携带KRAS突变（panitumumab组：n=84；BSC组：n=100）。在BSC进展后接受panitumumab的168名患者中，KRAS野生型（WT）患者的无进展生存期（PFS）明显长于携带KRAS突变（MUT）的患者（中位PFS：16.4周[WT]vs7.9周[MUT]；HR=0.32；95%CI：0.22-0.45）。在接受panitumumab治疗的亚组中，MUT患者（n=84）皆无应答，10名患者维持了病情稳定（SD），5%的患者有轻微的肿瘤缩小；WT患者（n=124）中有21名（17%）患者实现了部分缓解（PR），中位缓解时间为7.9（95%CI：7.0-15.6）周，中位缓解持续时间为19.7（95%CI：7.9-88.7）周，42名（34%）患者维持了SD，61%的患者目标病灶减少。该研究表明panitumumab的疗效仅限于KRAS野生型的mCRC患者，因此用药前应检测KRAS状态。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2024>|PMID:18316791) | 耐药 |
| KRAS | 西妥昔单抗 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带已知的KRAS、NRAS突变的转移性结直肠癌患者均不推荐使用cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项回顾性研究中，研究人员在89名接受了基于cetuximab的治疗（cetuximab单药/与细胞毒性化疗联合治疗）的mCRC患者中评估了KRAS突变对这些患者的肿瘤反应、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的影响。结果显示：27%的患者携带KRAS突变（MUT），与KRAS野生型（WT）的患者相比，MUT患者对cetuximab治疗的应答率显著降低（0%[MUT]vs40%[WT]，P<0.001)。在88名可评估生存的患者中，MUT患者的PFS和OS也显著降低（中位PFS：10.1[95%CI：8-16]周[MUT]vs31.4[95%CI：19.4-36]周[WT],P=0.0001；中位OS：10.1[95%CI：5.1-13]个月[MUT]vs14.3[95%CI：9.4-20]个月[WT]，P=0.026）。该研究结果证实了KRAS突变对cetuximab治疗反应和接受cetuximab治疗的mCRC患者的生存率具有高预后价值。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2024>|PMID:18202412) | 耐药 |
| BRAF | 呋喹替尼 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728) | 敏感 |
| KRAS | FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx/FOLFOXIRI/伊立替康 ± 贝伐珠单抗 | A级 | 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024) | 敏感 |
| POLE | 帕博利珠单抗 | A级 | NCCN指南推荐pembrolizumab用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。临床研究证据表明，微卫星不稳定性（MSI）或错配修复 （MMR） 缺陷及高肿瘤突变负荷（TMB）可以预测转移性结直肠癌（mCRC）对PD-1抑制剂（pembrolizumab）的疗效。POLE基因参与DNA复制过程的校对修复，不同于微卫星不稳定的肿瘤， POLE基因的突变可能会导致结直肠癌产生超高突变率但微卫星稳定（MSS）的表型。一名81岁的难治性转移性结直肠癌男性患者，经NGS检测携带POLE基因突变及MSS的表型，该患者对pembrolizumab治疗有效。肿瘤免疫染色显示存在大量的CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），其中>90%表达PD-1。POLE基因突变可以作为预测转移性结直肠癌患者对PD-1抑制剂疗效的潜在标志物。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>|PMID:28188185) | 敏感 |
| KRAS | 瑞戈非尼 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐瑞戈非尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024) | 敏感 |
| BRAF | 西妥昔单抗 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用panitumumab或cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项针对9项3期临床试验和1项2期临床试验的系统分析中，463名RAS野生型、BRAF状态确定的转移性结直肠癌患者接受了panitumumab或cetuximab或与细胞毒性化疗联合治疗。结果显示：对于携带BRAF V600E突变的亚组而言，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与化疗或最佳支持治疗（BSC）相比，添加panitumumab或cetuximab并未增加患者的OS（HR=0.91；95%CI：0.62-1.34；p=0.63）和PFS（HR=0.88；95%CI：0.67-1.14；p=0.33），在一线治疗中疗效并不显著（HR[OS]=0.76，95%CI：0.54-1.08，p=0.13；HR[PFS]=0.86，95%CI：0.63-1.17，p=0.34）；客观缓解率（ORR）也没有显着增加（RR=1.31；95%CI：0.83-2.08；p=0.25），一线治疗的效果相似（p=0.31）。该研究表明：panitumumab或cetuximab对携带BRAF V600E突变的mCRC患者没有可见的临床益处，因此应在使用panitumumab或cetuximab治疗前对患者进行BRAF突变评估。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>|PMID:25673558) | 耐药 |
| POLE | 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 | A级 | NCCN指南推荐nivolumab + ipilimumab用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>) | 敏感 |
| POLE | dostarlimab-gxly | A级 | NCCN指南推荐dostarlimab-gxly用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>) | 敏感 |
| KRAS | 呋喹替尼 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728) | 敏感 |
| BRAF | 伊立替康 + 西妥昔单抗 + 维莫非尼 | A级 | 2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组二线/三线方案里，III级推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼（2B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生且携带BRAF V600E突变的结直肠癌。在一项2期临床试验（SWOG1406；NCT02164916）中，106名曾接受过一种或两种治疗方案、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者随机接受了伊立替康和西妥昔单抗联合（三联方案）或不联合（二联方案）维莫非尼的治疗，100名患者具有可评估的临床反应。结果显示：与二联方案组的患者相比，三联方案组患者的无进展生存期（PFS）显著提高（4.2个月[三联方案]vs2.0个月[二联方案]；HR=0.5；95%CI:0.32-0.76；P=0.001），三联方案组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为17%和65%，二联方案组则分别为4%和21%。两组的总生存期（OS）没有显著差异（HR=0.77；95%CI:0.50-1.18；p=0.23）。安全性方面可控。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:33356422) | 敏感 |
| BRAF | encorafenib + 西妥昔单抗 | A级 | 2020年4月8日，FDA批准encorafenib（BRAFTOVI，Array BioPharma Inc.）与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）成人患者。此次获批基于一项用于评估疗效的随机、主动控制、开放标签的多中心临床试验BEACON CRC（NCT02928224）。要求入组患者既往接受过一到两次治疗方案后发生疾病进展，且经检测为BRAF V600E阳性的转移性CRC患者。共计纳入441例患者，随机按照1：1分配为encorafenib（每天一次，300 mg/次）与cetuximab联合治疗组（220例）以及伊立替康或FOLFIRI与cetuximab联合治疗的对照组（221例）。主要疗效评价指标为盲法独立评审委员会（BIRC）确定的总生存期（OS），其他疗效指标包括无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。encorafenib与cetuximab组的中位OS为8.4个月（95%CI：7.5，11.0），而对照组的OS为5.4个月（95%CI：4.8，6.6）（HR 0.60; 95%CI：0.45，0.79; p=0.0003）。encorafenib与cetuximab组的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI：1.4，1.7）（HR 0.40; 95%CI：0.31，0.52; p<0.0001）。 ORR分别为20%（95%CI：13%，29%）和2%（95%CI：0%，7%）。encorafenib与cetuximab组的中位DoR为6.1个月（95%CI：4.1，8.3），而对照组的中位DoR未达到（95%CI：2.6，NR）。encorafenib与cetuximab组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮性皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020) | 敏感 |
| POLE | 纳武利尤单抗 | A级 | NCCN指南推荐nivolumab用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。在一项临床试验中，19名携带POLE变异的实体瘤患者接受了nivolumab治疗（其中8名为结直肠癌），结果显示：12周客观缓解率为37%，12周疾病控制率为58%。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>|PMID: 35398880) | 敏感 |
| BRAF | FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx/FOLFOXIRI/伊立替康 ± 贝伐珠单抗 | A级 | 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024) | 敏感 |
| BRAF | 瑞戈非尼 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐瑞戈非尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024) | 敏感 |
| BRAF | encorafenib + panitumumab | A级 | NCCN指南中推荐BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者可以使用encorafenib + panitumumab联合治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>) | 敏感 |
| BRAF(V600X野生型) | 恩考芬尼 | A级 | FDA批准encorafenib与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除的结直肠癌患者。FDA暂未批准encorafenib用于治疗BRAF野生型的结直肠癌患者（Limitations of Use）。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020) | 耐药 |
| EGFR | 西妥昔单抗 | A级 | FDA批准cetuximab单药用于KRAS野生型，EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者（mCRC），且这些患者既往接受奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗方案失败或对伊立替康不耐受。使用限制：cetuximab不适用于RAS突变型或检测结果未知的mCRC患者。此批准基于一项多中心、开放标签、随机临床试验Study CA225-025（NCT00079066），共计纳入572例EGFR表达阳性，既往接受过治疗的复发性mCRC患者，随机（1:1）分为cetuximab加最佳支持治疗（BSC）组（n=287）和BSC组（n=285），接受治疗直到疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效评估指标为总生存期（OS）。研究结果显示：cetuximab治疗组与BSC组中位OS分别为6.1个月（95%CI: 5.4, 6.7） vs. 4.6个月（95%CI: 4.2, 4.9）。试验中有79%患者评估了KRAS突变状态，其中54%为KRAS野生型，46%为KRAS突变型（包括G12A, G12D, G12R, G12C, G12S, G12V, G13D）。按照cetuximab治疗组与BSC组分析，KRAS野生型的中位OS分别为8.6个月（95%CI: 7.0, 10.3） vs. 5.0个月（95%CI: 4.3, 5.7）；KRAS突变型的中位OS分别为4.8个月（95%CI: 3.9, 5.6） vs. 4.6个月（95%CI: 3.6, 4.9）。(Druglabel:cetuximab_Revised:09/2021) | 敏感 |
| EGFR | 西妥昔单抗 + FOLFIRI | A级 | FDA批准cetuximab联合FOLFIRI（伊立替康, 氟尿嘧啶, 亚叶酸）用于KRAS野生型，EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者（mCRC）一线治疗。使用限制：cetuximab不适用于RAS突变型或检测结果未知的mCRC患者。此批准基于一项随机，开放标签的多中心研究CRYSTAL （NCT00154102），共有1217名表达EGFR的mCRC患者参与。患者随机（1：1）接受cetuximab、FOLFIRI联合或FOLFIRI单独作为一线治疗。FOLFIRI方案包括伊立替康14天/周期（两种方案分别是：第1天静脉注射伊立替康180 mg/m2+亚叶酸400 mg / m2 [外消旋]，或第1天静脉注射伊立替康200 mg/m2 [L-form]+氟尿嘧啶400第1天mg/m2推注，最后都是伊立替康2400 mg/m2连续输注46小时）。西妥昔单抗静脉内施用，以400 mg/m 2为初始剂量，然后在每周的化疗前1小时施用250 mg/m2。治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS。其他结果指标是OS和ORR。在1217名随机患者中，中位年龄为61岁，60%为男性，86%为白人，96%基线ECOG表现状态0-1,60%原发肿瘤定位于结肠，84%有1- 2个转移部位，20%接受了先前的佐剂和/或新辅助化疗。研究组之间的人口统计学和基线特征相似。89%的患者可检测到KRAS状态，其中63%为KRAS野生型肿瘤，37%为KRAS突变肿瘤，对突变型，基因检测评估了密码子12和13中的这些体细胞突变（外显子2）：G12A，G12D，G12R，G12C，G12S，G12V，G13D。 KRAS野生型亚组的基线特征和人口统计学与总体人群中的基线特征和人口统计学相似。与FOLFIRI组相比，使用FOLFIRI+cetuximab的患者可观察到PFS的统计学显著改善（中位PFS：8.9 vs. 8.1个月，HR 0.85 [95%CI 0.74,0.99]，p= 0.036）。在基于838名患者的最终分析中，OS没有显著差异（HR = 0.93,95%CI [0.8,1.1]，p=0.327）。在KRAS野生型亚组中，FOLFIRI+cetuximab疗效优于FOLFIRI单独使用（中位PFS：9.5 vs. 8.1个月，HR 0.70[95%CI 0.57,0.86]），在KRAS突变的亚组中没有证据表明FOLFIRI+cetuximab更为有效。(Druglabel:cetuximab_Revised:09/2021) | 敏感 |
| ERBB2 | Tucatinib+曲妥珠单抗±氟维司群 | A级 | NCCN指南推荐Tucatinib联合Trastuzumab（激素受体阳性患者加用Fulvestrant） 治疗既往经治的HER2突变转移性乳腺癌患者。SGNTUC-019试验结果显示，31名携带HER2突变的转移性乳腺癌患者（中位既往治疗线数4线），其中激素受体阳性（HR+）患者接受Tucatinib+Trastuzumab+Fulvestrant（n=27），HR-患者接受Tucatinib+Trastuzumab（n=4）：整体人群的客观缓解率（ORR）为41.9%（90%CI：26.9-58.2），中位无进展生存期（PFS）为9.5个月（90%CI：5.4-13.8），中位持续缓解时间（DOR）为12.6个月（90%CI：4.7-NE），中位总生存期（OS）为20.1个月（90%CI：15.9-NE）。按激素受体分层，HR+患者的ORR为44.4%，HR-患者为25.0%。安全性方面，最常见治疗相关不良事件为腹泻（64.5%）和恶心（35.5%），大多为1-2级，因不良事件停药率为6.5%，整体耐受性良好。（NCCNGuideline:BreastCancer<2.2026>|PMID:39825152） | 敏感 |
NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带已知的KRAS、NRAS突变的转移性结直肠癌患者均不推荐使用panitumumab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项3期临床试验（NCT00113763；NCT00113776）中，427名mCRC患者随机接受了panitumumab单药治疗（n=208）或最佳支持治疗（BSC）治疗（n=219），43%的患者携带KRAS突变（panitumumab组：n=84；BSC组：n=100）。在BSC进展后接受panitumumab的168名患者中，KRAS野生型（WT）患者的无进展生存期（PFS）明显长于携带KRAS突变（MUT）的患者（中位PFS：16.4周[WT]vs7.9周[MUT]；HR=0.32；95%CI：0.22-0.45）。在接受panitumumab治疗的亚组中，MUT患者（n=84）皆无应答，10名患者维持了病情稳定（SD），5%的患者有轻微的肿瘤缩小；WT患者（n=124）中有21名（17%）患者实现了部分缓解（PR），中位缓解时间为7.9（95%CI：7.0-15.6）周，中位缓解持续时间为19.7（95%CI：7.9-88.7）周，42名（34%）患者维持了SD，61%的患者目标病灶减少。该研究表明panitumumab的疗效仅限于KRAS野生型的mCRC患者，因此用药前应检测KRAS状态。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2024>|PMID:18316791)
NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带已知的KRAS、NRAS突变的转移性结直肠癌患者均不推荐使用cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项回顾性研究中，研究人员在89名接受了基于cetuximab的治疗（cetuximab单药/与细胞毒性化疗联合治疗）的mCRC患者中评估了KRAS突变对这些患者的肿瘤反应、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的影响。结果显示：27%的患者携带KRAS突变（MUT），与KRAS野生型（WT）的患者相比，MUT患者对cetuximab治疗的应答率显著降低（0%[MUT]vs40%[WT]，P<0.001)。在88名可评估生存的患者中，MUT患者的PFS和OS也显著降低（中位PFS：10.1[95%CI：8-16]周[MUT]vs31.4[95%CI：19.4-36]周[WT],P=0.0001；中位OS：10.1[95%CI：5.1-13]个月[MUT]vs14.3[95%CI：9.4-20]个月[WT]，P=0.026）。该研究结果证实了KRAS突变对cetuximab治疗反应和接受cetuximab治疗的mCRC患者的生存率具有高预后价值。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2024>|PMID:18202412)
2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728)
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024)
NCCN指南推荐pembrolizumab用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。临床研究证据表明，微卫星不稳定性（MSI）或错配修复 （MMR） 缺陷及高肿瘤突变负荷（TMB）可以预测转移性结直肠癌（mCRC）对PD-1抑制剂（pembrolizumab）的疗效。POLE基因参与DNA复制过程的校对修复，不同于微卫星不稳定的肿瘤， POLE基因的突变可能会导致结直肠癌产生超高突变率但微卫星稳定（MSS）的表型。一名81岁的难治性转移性结直肠癌男性患者，经NGS检测携带POLE基因突变及MSS的表型，该患者对pembrolizumab治疗有效。肿瘤免疫染色显示存在大量的CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），其中>90%表达PD-1。POLE基因突变可以作为预测转移性结直肠癌患者对PD-1抑制剂疗效的潜在标志物。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>|PMID:28188185)
2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐瑞戈非尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024)
NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用panitumumab或cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项针对9项3期临床试验和1项2期临床试验的系统分析中，463名RAS野生型、BRAF状态确定的转移性结直肠癌患者接受了panitumumab或cetuximab或与细胞毒性化疗联合治疗。结果显示：对于携带BRAF V600E突变的亚组而言，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与化疗或最佳支持治疗（BSC）相比，添加panitumumab或cetuximab并未增加患者的OS（HR=0.91；95%CI：0.62-1.34；p=0.63）和PFS（HR=0.88；95%CI：0.67-1.14；p=0.33），在一线治疗中疗效并不显著（HR[OS]=0.76，95%CI：0.54-1.08，p=0.13；HR[PFS]=0.86，95%CI：0.63-1.17，p=0.34）；客观缓解率（ORR）也没有显着增加（RR=1.31；95%CI：0.83-2.08；p=0.25），一线治疗的效果相似（p=0.31）。该研究表明：panitumumab或cetuximab对携带BRAF V600E突变的mCRC患者没有可见的临床益处，因此应在使用panitumumab或cetuximab治疗前对患者进行BRAF突变评估。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>|PMID:25673558)
NCCN指南推荐nivolumab + ipilimumab用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>)
NCCN指南推荐dostarlimab-gxly用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>)
2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728)
2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组二线/三线方案里，III级推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼（2B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生且携带BRAF V600E突变的结直肠癌。在一项2期临床试验（SWOG1406；NCT02164916）中，106名曾接受过一种或两种治疗方案、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者随机接受了伊立替康和西妥昔单抗联合（三联方案）或不联合（二联方案）维莫非尼的治疗，100名患者具有可评估的临床反应。结果显示：与二联方案组的患者相比，三联方案组患者的无进展生存期（PFS）显著提高（4.2个月[三联方案]vs2.0个月[二联方案]；HR=0.5；95%CI:0.32-0.76；P=0.001），三联方案组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为17%和65%，二联方案组则分别为4%和21%。两组的总生存期（OS）没有显著差异（HR=0.77；95%CI:0.50-1.18；p=0.23）。安全性方面可控。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:33356422)
2020年4月8日，FDA批准encorafenib（BRAFTOVI，Array BioPharma Inc.）与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）成人患者。此次获批基于一项用于评估疗效的随机、主动控制、开放标签的多中心临床试验BEACON CRC（NCT02928224）。要求入组患者既往接受过一到两次治疗方案后发生疾病进展，且经检测为BRAF V600E阳性的转移性CRC患者。共计纳入441例患者，随机按照1：1分配为encorafenib（每天一次，300 mg/次）与cetuximab联合治疗组（220例）以及伊立替康或FOLFIRI与cetuximab联合治疗的对照组（221例）。主要疗效评价指标为盲法独立评审委员会（BIRC）确定的总生存期（OS），其他疗效指标包括无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。encorafenib与cetuximab组的中位OS为8.4个月（95%CI：7.5，11.0），而对照组的OS为5.4个月（95%CI：4.8，6.6）（HR 0.60; 95%CI：0.45，0.79; p=0.0003）。encorafenib与cetuximab组的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI：1.4，1.7）（HR 0.40; 95%CI：0.31，0.52; p<0.0001）。 ORR分别为20%（95%CI：13%，29%）和2%（95%CI：0%，7%）。encorafenib与cetuximab组的中位DoR为6.1个月（95%CI：4.1，8.3），而对照组的中位DoR未达到（95%CI：2.6，NR）。encorafenib与cetuximab组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮性皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020)
NCCN指南推荐nivolumab用于治疗携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者。在一项临床试验中，19名携带POLE变异的实体瘤患者接受了nivolumab治疗（其中8名为结直肠癌），结果显示：12周客观缓解率为37%，12周疾病控制率为58%。(NCCN Guideline: Colon Cancer <1.2024>|NCCN Guideline: Rectal Cancer <1.2024>|PMID: 35398880)
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024)
2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐瑞戈非尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024)
NCCN指南中推荐BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者可以使用encorafenib + panitumumab联合治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>)
FDA批准encorafenib与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除的结直肠癌患者。FDA暂未批准encorafenib用于治疗BRAF野生型的结直肠癌患者（Limitations of Use）。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020)
FDA批准cetuximab单药用于KRAS野生型，EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者（mCRC），且这些患者既往接受奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗方案失败或对伊立替康不耐受。使用限制：cetuximab不适用于RAS突变型或检测结果未知的mCRC患者。此批准基于一项多中心、开放标签、随机临床试验Study CA225-025（NCT00079066），共计纳入572例EGFR表达阳性，既往接受过治疗的复发性mCRC患者，随机（1:1）分为cetuximab加最佳支持治疗（BSC）组（n=287）和BSC组（n=285），接受治疗直到疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效评估指标为总生存期（OS）。研究结果显示：cetuximab治疗组与BSC组中位OS分别为6.1个月（95%CI: 5.4, 6.7） vs. 4.6个月（95%CI: 4.2, 4.9）。试验中有79%患者评估了KRAS突变状态，其中54%为KRAS野生型，46%为KRAS突变型（包括G12A, G12D, G12R, G12C, G12S, G12V, G13D）。按照cetuximab治疗组与BSC组分析，KRAS野生型的中位OS分别为8.6个月（95%CI: 7.0, 10.3） vs. 5.0个月（95%CI: 4.3, 5.7）；KRAS突变型的中位OS分别为4.8个月（95%CI: 3.9, 5.6） vs. 4.6个月（95%CI: 3.6, 4.9）。(Druglabel:cetuximab_Revised:09/2021)
FDA批准cetuximab联合FOLFIRI（伊立替康, 氟尿嘧啶, 亚叶酸）用于KRAS野生型，EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者（mCRC）一线治疗。使用限制：cetuximab不适用于RAS突变型或检测结果未知的mCRC患者。此批准基于一项随机，开放标签的多中心研究CRYSTAL （NCT00154102），共有1217名表达EGFR的mCRC患者参与。患者随机（1：1）接受cetuximab、FOLFIRI联合或FOLFIRI单独作为一线治疗。FOLFIRI方案包括伊立替康14天/周期（两种方案分别是：第1天静脉注射伊立替康180 mg/m2+亚叶酸400 mg / m2 [外消旋]，或第1天静脉注射伊立替康200 mg/m2 [L-form]+氟尿嘧啶400第1天mg/m2推注，最后都是伊立替康2400 mg/m2连续输注46小时）。西妥昔单抗静脉内施用，以400 mg/m 2为初始剂量，然后在每周的化疗前1小时施用250 mg/m2。治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS。其他结果指标是OS和ORR。在1217名随机患者中，中位年龄为61岁，60%为男性，86%为白人，96%基线ECOG表现状态0-1,60%原发肿瘤定位于结肠，84%有1- 2个转移部位，20%接受了先前的佐剂和/或新辅助化疗。研究组之间的人口统计学和基线特征相似。89%的患者可检测到KRAS状态，其中63%为KRAS野生型肿瘤，37%为KRAS突变肿瘤，对突变型，基因检测评估了密码子12和13中的这些体细胞突变（外显子2）：G12A，G12D，G12R，G12C，G12S，G12V，G13D。 KRAS野生型亚组的基线特征和人口统计学与总体人群中的基线特征和人口统计学相似。与FOLFIRI组相比，使用FOLFIRI+cetuximab的患者可观察到PFS的统计学显著改善（中位PFS：8.9 vs. 8.1个月，HR 0.85 [95%CI 0.74,0.99]，p= 0.036）。在基于838名患者的最终分析中，OS没有显著差异（HR = 0.93,95%CI [0.8,1.1]，p=0.327）。在KRAS野生型亚组中，FOLFIRI+cetuximab疗效优于FOLFIRI单独使用（中位PFS：9.5 vs. 8.1个月，HR 0.70[95%CI 0.57,0.86]），在KRAS突变的亚组中没有证据表明FOLFIRI+cetuximab更为有效。(Druglabel:cetuximab_Revised:09/2021)
NCCN指南推荐Tucatinib联合Trastuzumab（激素受体阳性患者加用Fulvestrant） 治疗既往经治的HER2突变转移性乳腺癌患者。SGNTUC-019试验结果显示，31名携带HER2突变的转移性乳腺癌患者（中位既往治疗线数4线），其中激素受体阳性（HR+）患者接受Tucatinib+Trastuzumab+Fulvestrant（n=27），HR-患者接受Tucatinib+Trastuzumab（n=4）：整体人群的客观缓解率（ORR）为41.9%（90%CI：26.9-58.2），中位无进展生存期（PFS）为9.5个月（90%CI：5.4-13.8），中位持续缓解时间（DOR）为12.6个月（90%CI：4.7-NE），中位总生存期（OS）为20.1个月（90%CI：15.9-NE）。按激素受体分层，HR+患者的ORR为44.4%，HR-患者为25.0%。安全性方面，最常见治疗相关不良事件为腹泻（64.5%）和恶心（35.5%），大多为1-2级，因不良事件停药率为6.5%，整体耐受性良好。（NCCNGuideline:BreastCancer<2.2026>|PMID:39825152）
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