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BRAF 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
数据版本：genearc-kb-2026-08-05·更新日期：2026-08-05
BRAF 突变靶向药有哪些？关联药物、癌种与证据等级一览
一句话答案：BRAF 基因突变关联 85 个靶向药物、31 个癌种。其中 209 条 A 级证据（权威指南推荐或FDA/NMPA批准），主要药物包括 binimetinib、CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）、cobimetinib，主要关联癌种为 黑色素瘤、结直肠癌、肿瘤细胞。
一、基因基础信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 基因符号 | BRAF |
| 蛋白功能 | BRAF蛋白是在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应(PMID:15520807)的调节中起关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在生理上调节与细胞功能相关的基因的表达，包括增殖等活动(PMID:24202393)。BRAF的基因改变主要见于黑色素瘤和甲状腺癌以及一小部分肺癌和结肠直肠癌中，最常见的BRAF点突变是V600E，它可以调节蛋白激酶的活性，从而导致组成型BRAF激活，BRAFV600E可以独立于RAS或上游激活而发出单体信号(PMID:20179705)。目前已发现其他的BRAF突变可以影响蛋白质的二聚化倾向(PMID:16858395，26343582，12068308)。这些BRAF突变的产物也可以以不受调节的方式激活MAPK信号传导，并且在某些情况下直接导致肿瘤生长(PMID:15520807)。 |
| 临床意义 | FDA批准达拉非尼联合曲美替尼，用于BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗；FDA批准维莫非尼联合考比替尼用于治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤。BRAF V600E突变与结直肠癌肿瘤患者预后不良相关，且对EGFR单抗不敏感。NCCN指南推荐BRAF V600E突变的结直肠癌患者可使用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗、康奈非尼+西妥昔单抗/帕尼单抗± 比美替尼多药联合治疗方式。FDA批准维莫非尼用于BRAF V600突变的Erdheim-Chester病。FDA批准曲美替尼联合达拉非尼，用于治疗患有BRAF V600E突变且局部区域治疗方案不理想的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC）的患者。FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。NCCN指南建议，达拉非尼和曲美替尼联用可用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，对于达拉非尼和曲美替尼联合不耐受的BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者可以使用达拉非尼或维莫非尼单药治疗。 |
| 关联药物数 | 85 |
| 关联癌种数 | 31 |
| A 级证据 | 209 条 |
| B 级证据 | 7 条 |
| C 级证据 | 170 条 |
| D 级证据 | 203 条 |
| 证据总数 | 589 条 |
查看完整基因详情：BRAF 基因页
二、药物列表（按证据等级排序）
数据基于公开学术文献整理，证据等级说明见文末。
| 药物 | 癌种 | 证据等级 | 临床意义 | 药物疗效 | 变异 |
|---|---|---|---|---|---|
| binimetinib | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明携带BRAF外显子15近V600位点附近的点突变（尤其是L597和K601）的肿瘤患者可能对MEK抑制剂（trametinib，binimetinib，cobimetinib）或者BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合用药（如trametinib + dabrafenib，encorafenib + binimetinib，vemurafenib + cobimetinib）敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>) | 敏感 | c.1790T>C / p.L597P, c.1801A>G / p.K601E, c.1790T>A / p.L597Q 等 7 个变异 |
| CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab） | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，推荐携带RAS野生型、BRAF V600E突变的结直肠癌患者使用CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）作为其他治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2026>) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E |
| cobimetinib | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明携带BRAF外显子15近V600位点附近的点突变（尤其是L597和K601）的肿瘤患者可能对MEK抑制剂（trametinib，binimetinib，cobimetinib）或者BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合用药（如trametinib + dabrafenib，encorafenib + binimetinib，vemurafenib + cobimetinib）敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>) | 敏感 | c.1802A>C / p.K601T, c.1803A>T / p.K601N, c.1790T>C / p.L597P 等 7 个变异 |
| cobimetinib | 多形性黄色星形细胞瘤 | A级 | NCCN指南提示cobimetinib可用于BRAF V600E激活突变的神经胶质瘤成人患者，包括WHO Ⅰ级神经胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤[PA]、多形性黄色星形细胞瘤[PXA]、神经节神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤。(NCCN Guideline: Central Nervous System Cancers <1.2023>) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| cobimetinib | 毛细胞型星形细胞瘤 | A级 | NCCN指南提示cobimetinib可用于BRAF V600E激活突变的神经胶质瘤成人患者，包括WHO Ⅰ级神经胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤[PA]、多形性黄色星形细胞瘤[PXA]、神经节神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤。(NCCN Guideline: Central Nervous System Cancers <1.2023>) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E |
| cobimetinib | 神经胶质瘤 | A级 | NCCN指南提示cobimetinib可用于BRAF V600E激活突变的神经胶质瘤成人患者，包括WHO Ⅰ级神经胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤[PA]、多形性黄色星形细胞瘤[PXA]、神经节神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤。(NCCN Guideline: Central Nervous System Cancers <1.2023>) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E |
| cobimetinib | 神经胶质瘤 | A级 | NCCN指南提示cobimetinib可用于BRAF V600E激活突变的神经胶质瘤成人患者，包括WHO Ⅰ级神经胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤[PA]、多形性黄色星形细胞瘤[PXA]、神经节神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤。(NCCN Guideline: Central Nervous System Cancers <1.2023>) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| cobimetinib | 多形性黄色星形细胞瘤 | A级 | NCCN指南提示cobimetinib可用于BRAF V600E激活突变的神经胶质瘤成人患者，包括WHO Ⅰ级神经胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤[PA]、多形性黄色星形细胞瘤[PXA]、神经节神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤。(NCCN Guideline: Central Nervous System Cancers <1.2023>) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| cobimetinib | 毛细胞型星形细胞瘤 | A级 | NCCN指南提示cobimetinib可用于BRAF V600E激活突变的神经胶质瘤成人患者，包括WHO Ⅰ级神经胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤[PA]、多形性黄色星形细胞瘤[PXA]、神经节神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤。(NCCN Guideline: Central Nervous System Cancers <1.2023>) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| cobimetinib + 维莫非尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准cobimetinib （COTELLIC Tablets, Genentech, Inc.）与vemurafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项多中心、随机（1: 1）、双盲、安慰剂对照的评估药物有效性和安全性的临床试验（NCT01689519），共计入组495例先前未接受治疗且BRAF V600突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤患者。所有患者每天两次口服维莫非尼 960 mg，并按照1:1随机在每28天周期的第1-21天每天口服60 mg cobimetinib（n=247）或匹配安慰剂（n=248）对患者进行治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标是研究者评估按照RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标为研究者评估和盲法独立评审中心确认的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、PFS和持续缓解时间（DoR）。参与试验的所有患者的可用肿瘤样本使用NGS进行回顾性检测，81%的患者获得检测结果，进一步分类为BRAF V600E（84%）和BRAF V600K（16%）。试验结果表明：cobimetinib与vemurafenib联合治疗组和安慰剂联合vemurafenib治疗组，研究者评估的中位PFS为12.3个月（95%CI: 9.5, 13.4） vs. 7.2个月（95%CI: 5.6, 7.5）（HR=0.56；95%CI: 0.45, 0.70; p＜0.001），中位OS为22.3个月（95%CI: 20.3, NE） vs. 17.4个月（95%CI: 15.0, 19.8）（HR=0.69；95%CI: 0.54, 0.88; p=0.0032），ORR为70% vs. 50%，中位DoR为13.0个月vs. 9.2个月。基于盲法独立评审中心的PFS支持了研究者评估的数据，且81%BRAF V600E或V600K突变患者的探索性亚组分析中均观察到cobimetinib联合vemurafenib治疗的优势。对接受cobimetinib的247例患者的安全性数据进行评估，发现最常见的不良反应是腹泻（60%）、光敏反应（46%）、恶心（41%）、发热（28%）和呕吐（24%）。最常见（≥5%）的3-4级不良反应是腹泻（6%）。(Druglabel:cobimetinib_Revised: 07/2022) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1798_1799delinsAA / p.V600K, c.1799T>A / p.V600E |
| cobimetinib + 维莫非尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准cobimetinib （COTELLIC Tablets, Genentech, Inc.）与vemurafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项多中心、随机（1: 1）、双盲、安慰剂对照的评估药物有效性和安全性的临床试验（NCT01689519），共计入组495例先前未接受治疗且BRAF V600突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤患者。所有患者每天两次口服维莫非尼 960 mg，并按照1:1随机在每28天周期的第1-21天每天口服60 mg cobimetinib（n=247）或匹配安慰剂（n=248）对患者进行治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标是研究者评估按照RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标为研究者评估和盲法独立评审中心确认的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、PFS和持续缓解时间（DoR）。参与试验的所有患者的可用肿瘤样本使用NGS进行回顾性检测，81%的患者获得检测结果，进一步分类为BRAF V600E（84%）和BRAF V600K（16%）。试验结果表明：cobimetinib与vemurafenib联合治疗组和安慰剂联合vemurafenib治疗组，研究者评估的中位PFS为12.3个月（95%CI: 9.5, 13.4） vs. 7.2个月（95%CI: 5.6, 7.5）（HR=0.56；95%CI: 0.45, 0.70; p＜0.001），中位OS为22.3个月（95%CI: 20.3, NE） vs. 17.4个月（95%CI: 15.0, 19.8）（HR=0.69；95%CI: 0.54, 0.88; p=0.0032），ORR为70% vs. 50%，中位DoR为13.0个月vs. 9.2个月。基于盲法独立评审中心的PFS支持了研究者评估的数据，且81%BRAF V600E或V600K突变患者的探索性亚组分析中均观察到cobimetinib联合vemurafenib治疗的优势。对接受cobimetinib的247例患者的安全性数据进行评估，发现最常见的不良反应是腹泻（60%）、光敏反应（46%）、恶心（41%）、发热（28%）和呕吐（24%）。最常见（≥5%）的3-4级不良反应是腹泻（6%）。(Druglabel:cobimetinib_Revised: 07/2022) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E, c.1798_1799delGTinsAA / p.V600K |
| encorafenib + binimetinib | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准encorafenib与binimetinib联合用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项随机、主动控制、开放标签、多中心临床试验COLUMBUS （NCT01909453），共计纳入577例具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，按照1:1:1随机分为encorafenib与binimetinib联合治疗组（n=192），encorafenib单药组（n=194）和vemurafenib单药组（n=191），接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标是由盲法独立评审委员会（BIRC）确认的无进展生存期（PFS），用于encorafenib与binimetinib联合治疗组和vemurafenib单药组的比较。其他疗效指标包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。所有患者经检测均为BRAF突变阳性，包括BRAF V600E（88%），BRAF V600K（11%）或两者兼有（＜1%）。结果表明：encorafenib与binimetinib联合治疗组和vemurafenib单药组相比，中位PFS为14.9个月（95%CI: 11, 18.5） vs. 7.3个月（95%CI: 5.6, 8.2）（HR=0.54; 95%CI: 0.41, 0.71; p＜0.0001），中位OS为33.6个月（95%CI: 24.4, 39.2） vs. 16.9个月（95%CI: 14.0, 24.5）（HR=0.61; 95%CI: 0.47, 0.79），ORR分别为63%（95%CI: 56%, 70%） vs. 40%（95%CI: 33%, 48%），DoR分别为16.6个月（95%CI: 12.2, 20.4） vs. 12.3个月（95%CI: 6.9, 16.9）。(Druglabel:encorafenib_Revised: 02/2022|Druglabel:binimetinib_Revised: 01/2019) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E, c.1798_1799delGTinsAA / p.V600K |
| encorafenib + binimetinib | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明携带BRAF外显子15近V600位点附近的点突变（尤其是L597和K601）的肿瘤患者可能对MEK抑制剂（trametinib，binimetinib，cobimetinib）或者BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合用药（如trametinib + dabrafenib，encorafenib + binimetinib，vemurafenib + cobimetinib）敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>|PMID:22798288|PMID:29903896) | 敏感 | c.1790T>C / p.L597P, c.1802A>T / p.K601I, c.1790T>G / p.L597R 等 7 个变异 |
| encorafenib + binimetinib | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准encorafenib与binimetinib联合用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项随机、主动控制、开放标签、多中心临床试验COLUMBUS （NCT01909453），共计纳入577例具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，按照1:1:1随机分为encorafenib与binimetinib联合治疗组（n=192），encorafenib单药组（n=194）和vemurafenib单药组（n=191），接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标是由盲法独立评审委员会（BIRC）确认的无进展生存期（PFS），用于encorafenib与binimetinib联合治疗组和vemurafenib单药组的比较。其他疗效指标包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。所有患者经检测均为BRAF突变阳性，包括BRAF V600E（88%），BRAF V600K（11%）或两者兼有（＜1%）。结果表明：encorafenib与binimetinib联合治疗组和vemurafenib单药组相比，中位PFS为14.9个月（95%CI: 11, 18.5） vs. 7.3个月（95%CI: 5.6, 8.2）（HR=0.54; 95%CI: 0.41, 0.71; p＜0.0001），中位OS为33.6个月（95%CI: 24.4, 39.2） vs. 16.9个月（95%CI: 14.0, 24.5）（HR=0.61; 95%CI: 0.47, 0.79），ORR分别为63%（95%CI: 56%, 70%） vs. 40%（95%CI: 33%, 48%），DoR分别为16.6个月（95%CI: 12.2, 20.4） vs. 12.3个月（95%CI: 6.9, 16.9）。(Druglabel:encorafenib_Revised: 02/2022|Druglabel:binimetinib_Revised: 01/2019) | 敏感 | c.1798_1799delinsAA / p.V600K, c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| encorafenib + binimetinib | 肺癌 | A级 | FDA批准encorafenib联合binimetinib用于经FDA批准的测试检测为BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。PHAROS（NCT03915951）是一项开放标签、多中心、单臂试验。共纳入98例BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。不允许使用先前的BRAF或MEK抑制剂。入组患者接受encorafenib联合binimetinib治疗，直到疾病进展或出现毒性不可耐受。研究的主要疗效终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。结果显示，在59例未经治疗患者中，ORR为75%（95% CI：62%，85%），中位DOR无法评估(NE)（95% CI：23.1%,NE）；在39例既往接受过治疗的患者中，ORR为46%（95%CI：30%，63%），中位DoR为16.7个月（95%CI：7.4%，NE）。安全分析显示，最常见的不良反应（≥25%）为疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力障碍、便秘、呼吸困难、皮疹和咳嗽。(Druglabel:encorafenib_Revised: 10/2023) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E |
| encorafenib + binimetinib | 肺癌 | A级 | FDA批准encorafenib联合binimetinib用于经FDA批准的测试检测为BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。PHAROS（NCT03915951）是一项开放标签、多中心、单臂试验。共纳入98例BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。不允许使用先前的BRAF或MEK抑制剂。入组患者接受encorafenib联合binimetinib治疗，直到疾病进展或出现毒性不可耐受。研究的主要疗效终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。结果显示，在59例未经治疗患者中，ORR为75%（95% CI：62%，85%），中位DOR无法评估(NE)（95% CI：23.1%,NE）；在39例既往接受过治疗的患者中，ORR为46%（95%CI：30%，63%），中位DoR为16.7个月（95%CI：7.4%，NE）。安全分析显示，最常见的不良反应（≥25%）为疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力障碍、便秘、呼吸困难、皮疹和咳嗽。(Druglabel:encorafenib_Revised: 10/2023) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| encorafenib + binimetinib + 西妥昔单抗 | 结直肠癌 | A级 | 2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：III级推荐一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS野生型且携带BRAFV600E突变、初始不可切除的转移性结肠癌患者可接受encorafenib+binimetinib+cetuximab的联合治疗。在一项开放标签的3期临床试验（NCT02928224）中，665名在一线治疗后发生进展、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者以1：1：1的比例随机接受encorafenib+binimetinib+cetuximab（三联疗法组）或encorafenib+cetuximab（二联疗法组）或cetuximab+irinotecan/FOLFIRI（对照组）的治疗。结果显示：三联疗法组的中位总生存期（PFS）为9.0个月，对照组为5.4个月（HR=0.52；95%CI:0.39-0.7，P<0.001）。三联疗法组的确认缓解率为26%（95%CI:18-35），对照组为2%（95%CI:0-7，P<0.001）。二联疗法组的中位PFS为8.4个月（HR[二联vs对照]=0.60；95%CI:0.45-0.79；P<0.001）。58%三联疗法组、50%二联疗法组和61%对照组患者发生了3级或更高级别的不良事件。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2023|PMID:31566309) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| encorafenib + panitumumab | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南中推荐BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者可以使用encorafenib + panitumumab联合治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| encorafenib + 西妥昔单抗 | 结直肠癌 | A级 | 2020年4月8日，FDA批准encorafenib（BRAFTOVI，Array BioPharma Inc.）与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）成人患者。此次获批基于一项用于评估疗效的随机、主动控制、开放标签的多中心临床试验BEACON CRC（NCT02928224）。要求入组患者既往接受过一到两次治疗方案后发生疾病进展，且经检测为BRAF V600E阳性的转移性CRC患者。共计纳入441例患者，随机按照1：1分配为encorafenib（每天一次，300 mg/次）与cetuximab联合治疗组（220例）以及伊立替康或FOLFIRI与cetuximab联合治疗的对照组（221例）。主要疗效评价指标为盲法独立评审委员会（BIRC）确定的总生存期（OS），其他疗效指标包括无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。encorafenib与cetuximab组的中位OS为8.4个月（95%CI：7.5，11.0），而对照组的OS为5.4个月（95%CI：4.8，6.6）（HR 0.60; 95%CI：0.45，0.79; p=0.0003）。encorafenib与cetuximab组的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI：1.4，1.7）（HR 0.40; 95%CI：0.31，0.52; p<0.0001）。 ORR分别为20%（95%CI：13%，29%）和2%（95%CI：0%，7%）。encorafenib与cetuximab组的中位DoR为6.1个月（95%CI：4.1，8.3），而对照组的中位DoR未达到（95%CI：2.6，NR）。encorafenib与cetuximab组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮性皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E |
| encorafenib + 西妥昔单抗 | 结直肠癌 | A级 | 2020年4月8日，FDA批准encorafenib（BRAFTOVI，Array BioPharma Inc.）与cetuximab联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）成人患者。此次获批基于一项用于评估疗效的随机、主动控制、开放标签的多中心临床试验BEACON CRC（NCT02928224）。要求入组患者既往接受过一到两次治疗方案后发生疾病进展，且经检测为BRAF V600E阳性的转移性CRC患者。共计纳入441例患者，随机按照1：1分配为encorafenib（每天一次，300 mg/次）与cetuximab联合治疗组（220例）以及伊立替康或FOLFIRI与cetuximab联合治疗的对照组（221例）。主要疗效评价指标为盲法独立评审委员会（BIRC）确定的总生存期（OS），其他疗效指标包括无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。encorafenib与cetuximab组的中位OS为8.4个月（95%CI：7.5，11.0），而对照组的OS为5.4个月（95%CI：4.8，6.6）（HR 0.60; 95%CI：0.45，0.79; p=0.0003）。encorafenib与cetuximab组的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI：1.4，1.7）（HR 0.40; 95%CI：0.31，0.52; p<0.0001）。 ORR分别为20%（95%CI：13%，29%）和2%（95%CI：0%，7%）。encorafenib与cetuximab组的中位DoR为6.1个月（95%CI：4.1，8.3），而对照组的中位DoR未达到（95%CI：2.6，NR）。encorafenib与cetuximab组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮性皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。(Druglabel:encorafenib_Revised: 04/2020) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| FOLFIRI/FOLFOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab） | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，推荐携带RAS野生型、BRAF V600E突变的结直肠癌患者使用FOLFIRI/FOLFOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab）作为首选治疗方案。(NCCN Guideline: Colon Cancer <2.2026>) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E |
| FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx/FOLFOXIRI/伊立替康 ± 贝伐珠单抗 | 结直肠癌 | A级 | 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者中，在潜在可切除组（RAS或BRAF突变型）适合强烈治疗分层，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（2A类证据）和FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）治疗方案。在姑息治疗组一线方案（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）、适合强烈治疗分层中，I级推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（lA类证据）、II级推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（1B类证据）治疗方案；在不适合强烈治疗分层中，I级推荐氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐减量的两药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）±贝伐珠单抗（2B类证据）、III级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶＋贝伐珠单抗（2B类证据）。在姑息治疗组二线方案中，I级推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗(lA类证据）、II级推荐伊立替康±贝伐珠单抗（2A类证据）和伊立替康＋卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类证据）用于一线接受过奥沙利铂/伊立替康治疗、MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。在姑息治疗组三线方案中，I级推荐曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗（1A类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2024) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1741A>C / p.N581H, c.1798_1799delinsAA / p.V600K 等 10 个变异 |
| panitumumab | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用panitumumab或cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项针对9项3期临床试验和1项2期临床试验的系统分析中，463名RAS野生型、BRAF状态确定的转移性结直肠癌患者接受了panitumumab或cetuximab或与细胞毒性化疗联合治疗。结果显示：对于携带BRAF V600E突变的亚组而言，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与化疗或最佳支持治疗（BSC）相比，添加panitumumab或cetuximab并未增加患者的OS（HR=0.91；95%CI：0.62-1.34；p=0.63）和PFS（HR=0.88；95%CI：0.67-1.14；p=0.33），在一线治疗中疗效并不显著（HR[OS]=0.76，95%CI：0.54-1.08，p=0.13；HR[PFS]=0.86，95%CI：0.63-1.17，p=0.34）；客观缓解率（ORR）也没有显着增加（RR=1.31；95%CI：0.83-2.08；p=0.25），一线治疗的效果相似（p=0.31）。该研究表明：panitumumab或cetuximab对携带BRAF V600E突变的mCRC患者没有可见的临床益处，因此应在使用panitumumab或cetuximab治疗前对患者进行BRAF突变评估。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>|PMID:25673558) | 耐药 | c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| panitumumab | 结直肠癌 | A级 | NCCN指南建议转移性结直肠癌（mCRC）患者接受针对NRAS、KRAS和BRAF突变的NGS检测，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用panitumumab或cetuximab单药或与细胞毒性化疗联合治疗。在一项针对9项3期临床试验和1项2期临床试验的系统分析中，463名RAS野生型、BRAF状态确定的转移性结直肠癌患者接受了panitumumab或cetuximab或与细胞毒性化疗联合治疗。结果显示：对于携带BRAF V600E突变的亚组而言，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与化疗或最佳支持治疗（BSC）相比，添加panitumumab或cetuximab并未增加患者的OS（HR=0.91；95%CI：0.62-1.34；p=0.63）和PFS（HR=0.88；95%CI：0.67-1.14；p=0.33），在一线治疗中疗效并不显著（HR[OS]=0.76，95%CI：0.54-1.08，p=0.13；HR[PFS]=0.86，95%CI：0.63-1.17，p=0.34）；客观缓解率（ORR）也没有显着增加（RR=1.31；95%CI：0.83-2.08；p=0.25），一线治疗的效果相似（p=0.31）。该研究表明：panitumumab或cetuximab对携带BRAF V600E突变的mCRC患者没有可见的临床益处，因此应在使用panitumumab或cetuximab治疗前对患者进行BRAF突变评估。(NCCN Guideline: Colon Cancer <4.2023>|PMID:25673558) | 耐药 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| tovorafenib | 神经胶质瘤 | A级 | 2024年4月23日，FDA加速批准tovorafenib用于6个月及以上的复发或难治性小儿低级别胶质瘤（LGG）患者，该患者携带BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。此获批是基于一项多中心、开放标签、单臂试验FIREFLY-1（NCT04775485），76名携带激活性BRAF改变的复发或难治性儿科LGG患者，根据体表面积（范围：290至476mg/m2，最大剂量为600 mg）每周接受一次tovorafenib治疗，ORR为51%（95%CI：40,63），中位DoR为13.8个月（95%CI：11.3，不可估计）。（Druglabel:tovorafenib_Revised:04/2024） | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E, MKRN1-BRAF, BRAF-MACF1 等 21 个变异 |
| tovorafenib | 神经胶质瘤 | A级 | 2024年4月23日，FDA加速批准tovorafenib用于6个月及以上的复发或难治性小儿低级别胶质瘤（LGG）患者，该患者携带BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。此获批是基于一项多中心、开放标签、单臂试验FIREFLY-1（NCT04775485），76名携带激活性BRAF改变的复发或难治性儿科LGG患者，根据体表面积（范围：290至476mg/m2，最大剂量为600 mg）每周接受一次tovorafenib治疗，ORR为51%（95%CI：40,63），中位DoR为13.8个月（95%CI：11.3，不可估计）。（Druglabel:tovorafenib_Revised:04/2024） | 敏感 | FAM131B-BRAF, AKAP9-BRAF, BRAF-RNF130 等 7 个变异 |
| 阿替利珠单抗 + cobimetinib + 维莫非尼 | 黑色素瘤 | A级 | 2020年7月30日，FDA批准atezolizumab（Tecentriq, Genentech, Inc.）与cobimetinib和vemurafenib联合用于治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项双盲、随机（1:1）、安慰剂对照的多中心临床试验（IMspire150, NCT02908672），共计入组514例不可切除或转移性黑色素瘤患者，通过FoundationOneTM检测方法确认患者BRAF V600突变情况，结果显示74%确认为BRAF V600E突变，11%为V600K突变，1%有V600D或V600R突变，其余则由于肿瘤样本不足，未进行分析。所有入组患者按照1:1分为atezolizumab与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=256）和安慰剂与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=258），atezolizumab治疗是在cobimetinib和vemurafenib的28天后，每2周静脉注射840mg，每次60min，联合cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服720mg；安慰剂组cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服960mg。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受毒性，主要疗效指标是研究者评估根据RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括独立评审委员会评估的PFS，研究者评估的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。患者中位随访时间为10.8个月，结果显示：研究者评估的atezolizumab组的PFS与安慰剂组相比显著延长（15.1个月 vs. 10.6个月; HR=0.78; 95%CI: 0.63-0.97; p=0.0249）。atezolizumab组的DoR为20.4个月（95%CI: 15.1, NE），安慰剂组为12.5个月（95%CI: 10.7, 16.6）。atezolizumab组治疗的最常见不良反应（≥20%）为皮疹、恶心、疲劳、肝毒性、发热、水肿、甲状腺功能减退和光敏反应。(Druglabel:atezolizumab_Revised:01/2022) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E, c.1798_1799delinsAA / p.V600K, c.1798_1799delinsAG / p.V600R 等 4 个变异 |
| 阿替利珠单抗 + cobimetinib + 维莫非尼 | 黑色素瘤 | A级 | 2020年7月30日，FDA批准atezolizumab（Tecentriq, Genentech, Inc.）与cobimetinib和vemurafenib联合用于治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项双盲、随机（1:1）、安慰剂对照的多中心临床试验（IMspire150, NCT02908672），共计入组514例不可切除或转移性黑色素瘤患者，通过FoundationOneTM检测方法确认患者BRAF V600突变情况，结果显示74%确认为BRAF V600E突变，11%为V600K突变，1%有V600D或V600R突变，其余则由于肿瘤样本不足，未进行分析。所有入组患者按照1:1分为atezolizumab与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=256）和安慰剂与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=258），atezolizumab治疗是在cobimetinib和vemurafenib的28天后，每2周静脉注射840mg，每次60min，联合cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服720mg；安慰剂组cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服960mg。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受毒性，主要疗效指标是研究者评估根据RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括独立评审委员会评估的PFS，研究者评估的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。患者中位随访时间为10.8个月，结果显示：研究者评估的atezolizumab组的PFS与安慰剂组相比显著延长（15.1个月 vs. 10.6个月; HR=0.78; 95%CI: 0.63-0.97; p=0.0249）。atezolizumab组的DoR为20.4个月（95%CI: 15.1, NE），安慰剂组为12.5个月（95%CI: 10.7, 16.6）。atezolizumab组治疗的最常见不良反应（≥20%）为皮疹、恶心、疲劳、肝毒性、发热、水肿、甲状腺功能减退和光敏反应。(Druglabel:atezolizumab_Revised:01/2022) | 敏感 | c.1798_1799delGTinsAA / p.V600K, c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | 肺癌 | A级 | NCCN指南推荐dabrafenib单药用于治疗无法耐受dabrafenib与trametinib的联合治疗、携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在一项多中心、非随机、开放标签的2期临床试验（NCT01336634）中，84名曾接受（n=78）或未曾接受（n=6）过治疗、携带BRAF V600E突变的IV期转移性NSCLC患者接受了dabrafenib治疗。中位随访时间为10.7（IQR：4.5-16.2）个月，曾接受过治疗的患者的研究者确认的客观缓解率（ORR）为33%（95%CI：23%-45%），疾病控制率（DCR）为58%（95%CI：46%-67%），中位缓解持续时间（DOR）为9.6（95%CI：5.4-15.2）个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5（95%CI：3.4-7.3）个月；在未曾接受过治疗的患者中，4名患者实现了部分缓解（PR）。安全性方面可控。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <10.2024>|PMID:27080216) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E |
| 达拉非尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准dabrafenib单药用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于两项临床试验，一项为随机（3:1）、多队列（BREAK-3；NCT01227889），另一项为单臂、两队列（BREAK-MB；NCT01266967）。BREAK-3试验共计入组250例具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，患者随机分为每天两次，每次150mg dabrafenib治疗组（n=187）和每3周静脉注射1000 mg/m2 dacarbazine治疗组（n=63）。主要疗效指标是根据研究者评估确认的无进展生存期（PFS）。结果显示：研究者评估确认的dabrafenib和dacarbazine治疗组的中位PFS分别为5.1个月和2.7个月[HR 0.33；（95%CI: 0.20,0.54）；p＜0.0001]，确认的总缓解率分别为52%（95%CI: 44%，59%）和17%（95%CI: 9%，29%）。其中dabrafenib治疗组中有6例患者获得完全缓解，91例为部分缓解。(Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2023) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E |
| 达拉非尼 | Erdheim-Chester疾病 | A级 | NCCN指南提示dabrafenib单药可用于BRAF V600E突变的Erdheim-Chester疾病（ECD）一线或后续治疗方案。一项回顾性研究报道了2014年1月1日至2017年10月31日，来自全球3个机构的11例具有BRAF V600E突变的ECD（n=7）或ECD/LCH（n=4）患者接受dabrafenib单药治疗的疗效。患者接受dabrafenib的初始剂量为50mg BID至150mg BID，剂量调整由治疗的医生自行决定，主要反应评估使用改进后的实体瘤治疗疗效PET评估标准（FDG PET/CT），包括完全代谢反应（CMR），部分代谢反应（PMR）。结果显示：5例接受dabrafenib单药作为初始治疗或常规治疗失败后方案的患者，3例获得PMR，2例获得CMR；所有患者均有完全的临床缓解（包括骨痛、头晕、听力下降、发音困难、皮肤损伤和/或呼吸困难现象均得到缓解）。这些患者接受了最小毒性（1次3级事件）的持续治疗时间分别为3、4、5、11和13个月。6例患者在接受dabrafenib之前使用过vemurafenib，其中2例因药物毒性停止vemurafenib治疗12周后复发ECD，接受dabrafenib治疗后获得临床缓解，无肝毒性，且持续治疗16个月和43个月后仍有缓解。(NCCN Guideline: Histiocytic Neoplasms <1.2023>|PMID:29472347) | 敏感 | c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1799T>A / p.V600E |
| 达拉非尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准dabrafenib单药用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于两项临床试验，一项为随机（3:1）、多队列（BREAK-3；NCT01227889），另一项为单臂、两队列（BREAK-MB；NCT01266967）。BREAK-3试验共计入组250例具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，患者随机分为每天两次，每次150mg dabrafenib治疗组（n=187）和每3周静脉注射1000 mg/m2 dacarbazine治疗组（n=63）。主要疗效指标是根据研究者评估确认的无进展生存期（PFS）。结果显示：研究者评估确认的dabrafenib和dacarbazine治疗组的中位PFS分别为5.1个月和2.7个月[HR 0.33；（95%CI: 0.20,0.54）；p＜0.0001]，确认的总缓解率分别为52%（95%CI: 44%，59%）和17%（95%CI: 9%，29%）。其中dabrafenib治疗组中有6例患者获得完全缓解，91例为部分缓解。(Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2023) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | 甲状腺癌 | A级 | NCCN指南提示传统的细胞毒性全身化疗（如多柔比星），对转移性分化型甲状腺癌患者疗效较小。对新的治疗方案进行评估后，可选择的药物包括lenvatinib，sorafenib，sunitinib，axitinib，everolimus，vandetanib，cabozantinib，pazopanib和BRAF抑制剂（vemurafenib和dabrafenib）。一项大型1期临床试验（NCT00880321）研究了dabrafenib在晚期实体类患者中的疗效、药代及药效动力学，这里分析了dabrafenib在晚期甲状腺癌亚组患者中的安全性和抗肿瘤活性。共计14例BRAF V600E突变甲状腺癌患者，其中13例（93%）曾接受过放射性碘治疗，中位治疗时间为8.4个月，7例（50%）患者接受了≥10个月的治疗。观察到有4例患者获得部分缓解，9例患者肿瘤至少降低了10%。9.3个月持续缓解时间后，只有1例患者出现疾病进展，其余3例缓解患者没有出现进展，持续缓解时间分别为4.6+个月，10.4+个月和21.4+个月。7例患者在研究结束时无疾病进展，中位无进展生存期为11.3个月。最常见的与治疗相关的不良事件是皮肤乳头状瘤（n=8，57%），角化过度（n=5，36%）和脱发（n=4，29%），且均为1级。≥3级的治疗相关不良事件包括4级脂肪酶升高和3级淀粉酶升高；疲劳、发热性中性粒细胞减少和皮肤鳞状细胞癌各有1例患者。(NCCN Guideline: Thyroid Carcinoma <4.2023>|PMID:25285888) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | Erdheim-Chester疾病 | A级 | NCCN指南提示dabrafenib单药可用于BRAF V600E突变的Erdheim-Chester疾病（ECD）一线或后续治疗方案。一项回顾性研究报道了2014年1月1日至2017年10月31日，来自全球3个机构的11例具有BRAF V600E突变的ECD（n=7）或ECD/LCH（n=4）患者接受dabrafenib单药治疗的疗效。患者接受dabrafenib的初始剂量为50mg BID至150mg BID，剂量调整由治疗的医生自行决定，主要反应评估使用改进后的实体瘤治疗疗效PET评估标准（FDG PET/CT），包括完全代谢反应（CMR），部分代谢反应（PMR）。结果显示：5例接受dabrafenib单药作为初始治疗或常规治疗失败后方案的患者，3例获得PMR，2例获得CMR；所有患者均有完全的临床缓解（包括骨痛、头晕、听力下降、发音困难、皮肤损伤和/或呼吸困难现象均得到缓解）。这些患者接受了最小毒性（1次3级事件）的持续治疗时间分别为3、4、5、11和13个月。6例患者在接受dabrafenib之前使用过vemurafenib，其中2例因药物毒性停止vemurafenib治疗12周后复发ECD，接受dabrafenib治疗后获得临床缓解，无肝毒性，且持续治疗16个月和43个月后仍有缓解。(NCCN Guideline: Histiocytic Neoplasms <1.2023>|PMID:29472347) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 | A级 | NCCN指南提示dabrafenib单药可用于BRAF V600E突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）一线或后续治疗方案。一项单中心回顾性研究分析了6例接受BRAF抑制剂（3例接受vemurafenib，3例接受dabrafenib）治疗的LCH患者，中位治疗时间为11.2个月（4-27），接受dabrafenib治疗的患者均获得临床缓解（1例完全缓解，2例部分缓解）。(NCCN Guideline: Histiocytic Neoplasms <1.2023>|PMID:32985015) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | 甲状腺癌 | A级 | NCCN指南提示传统的细胞毒性全身化疗（如多柔比星），对转移性分化型甲状腺癌患者疗效较小。对新的治疗方案进行评估后，可选择的药物包括lenvatinib，sorafenib，sunitinib，axitinib，everolimus，vandetanib，cabozantinib，pazopanib和BRAF抑制剂（vemurafenib和dabrafenib）。一项大型1期临床试验（NCT00880321）研究了dabrafenib在晚期实体类患者中的疗效、药代及药效动力学，这里分析了dabrafenib在晚期甲状腺癌亚组患者中的安全性和抗肿瘤活性。共计14例BRAF V600E突变甲状腺癌患者，其中13例（93%）曾接受过放射性碘治疗，中位治疗时间为8.4个月，7例（50%）患者接受了≥10个月的治疗。观察到有4例患者获得部分缓解，9例患者肿瘤至少降低了10%。9.3个月持续缓解时间后，只有1例患者出现疾病进展，其余3例缓解患者没有出现进展，持续缓解时间分别为4.6+个月，10.4+个月和21.4+个月。7例患者在研究结束时无疾病进展，中位无进展生存期为11.3个月。最常见的与治疗相关的不良事件是皮肤乳头状瘤（n=8，57%），角化过度（n=5，36%）和脱发（n=4，29%），且均为1级。≥3级的治疗相关不良事件包括4级脂肪酶升高和3级淀粉酶升高；疲劳、发热性中性粒细胞减少和皮肤鳞状细胞癌各有1例患者。(NCCN Guideline: Thyroid Carcinoma <4.2023>|PMID:25285888) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 | A级 | NCCN指南提示dabrafenib单药可用于BRAF V600E突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）一线或后续治疗方案。一项单中心回顾性研究分析了6例接受BRAF抑制剂（3例接受vemurafenib，3例接受dabrafenib）治疗的LCH患者，中位治疗时间为11.2个月（4-27），接受dabrafenib治疗的患者均获得临床缓解（1例完全缓解，2例部分缓解）。(NCCN Guideline: Histiocytic Neoplasms <1.2023>|PMID:32985015) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 | 肺癌 | A级 | NCCN指南推荐dabrafenib单药用于治疗无法耐受dabrafenib与trametinib的联合治疗、携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在一项多中心、非随机、开放标签的2期临床试验（NCT01336634）中，84名曾接受（n=78）或未曾接受（n=6）过治疗、携带BRAF V600E突变的IV期转移性NSCLC患者接受了dabrafenib治疗。中位随访时间为10.7（IQR：4.5-16.2）个月，曾接受过治疗的患者的研究者确认的客观缓解率（ORR）为33%（95%CI：23%-45%），疾病控制率（DCR）为58%（95%CI：46%-67%），中位缓解持续时间（DOR）为9.6（95%CI：5.4-15.2）个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5（95%CI：3.4-7.3）个月；在未曾接受过治疗的患者中，4名患者实现了部分缓解（PR）。安全性方面可控。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:27080216) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 + 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准trametinib与dabrafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此次获批基于两项国际性临床试验，一项为双盲（COMBI-d; NCT01584648），一项为开放标签（COMBI-MB; NCT02039947）。两项试验中，与trametinib或dabrafenib单药相比，联合使用能够提高患者持续的客观缓解率（ORR）。COMBI-d试验共计纳入423例BRAF V600E（85%）或V600K（15%）突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，随机按照1:1分配至trametinib联合dabrafenib组（n=211）和安慰剂联合dabrafenib组（n=212）。主要疗效指标是研究者评估根据RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括总生存期（OS）和确认的客观缓解率（ORR）。结果显示：trametinib联合dabrafenib组与安慰剂联合dabrafenib组的PFS分别为9.3个月和8.8个月[HR 0.75 （95%CI: 0.57，0.99）；p=0.035]，中位OS分别为25.1个月和18.7个月[HR 0.71 （95%CI: 0.55，0.92）；p=0.01]，ORR分别为66%和51%，中位持续缓解时间分别为9.2个月和10.2个月。COMBI-MB是一项非随机、多中心、多队列、开放标签试验，共计纳入121例BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，且患者至少要有一种可测量的颅内病变。符合条件的患者接受trametinib（2mg，每天一次）和dabrafenib（150mg，每天两次）联合治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标为颅内缓解率。结果显示：患者颅内缓解率为50%（95%CI: 40, 60），完全缓解率为4.1%，部分缓解率为46%，颅内缓解中位持续时间为6.4个月。所有颅内缓解的患者中，有9%的患者为疾病稳定或疾病进展为最佳总反应。FDA还批准了trametinib与dabrafenib联合作为BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗方案。此项批准基于一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（COMBI-AD; NCT01682083）的安全性和有效性结果。试验共计入组870例BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者，随机分为trametinib与dabrafenib治疗组（n=438）和安慰剂组（n=432），主要疗效指标为无复发生存期（RFS）。中位随访时间为2.8年，trametinib与dabrafenib治疗组比安慰剂组的RFS有显著提高[HR 0.47（95%CI: 0.39，0.58）；p＜0.0001]。(Druglabel:trametinib_Revised:03/2023|Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2023) | 敏感 | c.1798_1799delGTinsAA / p.V600K |
| 达拉非尼 + 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准trametinib与dabrafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此次获批基于两项国际性临床试验，一项为双盲（COMBI-d; NCT01584648），一项为开放标签（COMBI-MB; NCT02039947）。两项试验中，与trametinib或dabrafenib单药相比，联合使用能够提高患者持续的客观缓解率（ORR）。COMBI-d试验共计纳入423例BRAF V600E（85%）或V600K（15%）突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，随机按照1:1分配至trametinib联合dabrafenib组（n=211）和安慰剂联合dabrafenib组（n=212）。主要疗效指标是研究者评估根据RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括总生存期（OS）和确认的客观缓解率（ORR）。结果显示：trametinib联合dabrafenib组与安慰剂联合dabrafenib组的PFS分别为9.3个月和8.8个月[HR 0.75 （95%CI: 0.57，0.99）；p=0.035]，中位OS分别为25.1个月和18.7个月[HR 0.71 （95%CI: 0.55，0.92）；p=0.01]，ORR分别为66%和51%，中位持续缓解时间分别为9.2个月和10.2个月。COMBI-MB是一项非随机、多中心、多队列、开放标签试验，共计纳入121例BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，且患者至少要有一种可测量的颅内病变。符合条件的患者接受trametinib（2mg，每天一次）和dabrafenib（150mg，每天两次）联合治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标为颅内缓解率。结果显示：患者颅内缓解率为50%（95%CI: 40, 60），完全缓解率为4.1%，部分缓解率为46%，颅内缓解中位持续时间为6.4个月。所有颅内缓解的患者中，有9%的患者为疾病稳定或疾病进展为最佳总反应。FDA还批准了trametinib与dabrafenib联合作为BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗方案。此项批准基于一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（COMBI-AD; NCT01682083）的安全性和有效性结果。试验共计入组870例BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者，随机分为trametinib与dabrafenib治疗组（n=438）和安慰剂组（n=432），主要疗效指标为无复发生存期（RFS）。中位随访时间为2.8年，trametinib与dabrafenib治疗组比安慰剂组的RFS有显著提高[HR 0.47（95%CI: 0.39，0.58）；p＜0.0001]。(Druglabel:trametinib_Revised:03/2023|Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2023) | 敏感 | c.1798_1799delinsAA / p.V600K |
| 达拉非尼 + 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中推荐携带BRAF V600激活突变的患者可以接受trametinib（T）联合dabrafenib（D）治疗。一项双盲、多中心3期临床试验（NCT01584648）在14个国家/地区113个站点进行，在2012年5月4日至2012年11月30日共纳入423例未经治疗的BRAF V600E或K突变的不可切除的IIIC或IV期黑色素瘤患者，随机分为接受T + D治疗组（n=211）或仅接受D单药治疗（n=212），主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存率。数据截止日期为2015年1月12日，有222例患者死亡，T + D治疗组中位OS为25.1个月（95%CI：19.2-NR），D单药治疗中位OS为18.7个月[HR 0.71；(95%CI：0.55-0.92)；p=0.0107]。与D单药组相比，T + D治疗组一年总生存率为74% vs 68%，两年总生存率为51% vs 42%。T + D治疗组中位PFS为11个月（95%CI：8.0-13.9），D单药组为8.8个月[HR 0.67；(95%CI：0.53-0.84)；p=0.0004]。T + D治疗组中181/209例患者出现与治疗相关的不良事件，其中3/4级为67例（32%），最常见的为发热（108例；52%）；而D单药组有189/211例，3/4级为66例（31%），最常见的为角化过度（70例；33%）。另有一项多中心、多队列、开放标签的2期临床试验（COMBI-MB；NCT02039947），评估了T + D在BRAF V600突变黑色素瘤脑转移（MBM）患者中的疗效，125例MBM患者，按照分子检测结果分为4个队列：（A）BRAF V600E，无症状MBM，之前未进行局部脑治疗；（B）BRAF V600E，无症状MBM，之前进行过局部脑治疗；（C）BRAF V600D/K/R，无症状MBM，之前进行/未进行过局部脑治疗；（D）BRAF V600D/K/R，有症状MBM，之前进行/未进行过局部脑治疗。所有患者均接受T + D治疗。主要疗效指标是评估A队列中颅内缓解率（IRR），次要终点包括B-D队列的IRR和安全性。截止2016年11月28日，中位随访时间8.5个月，研究者评估的A队列IRR为58%（n=44/76），B队列的IRR为56%（n=9/16），C队列的IRR为44%（n=7/16），D队列的IRR为59%（n=10/17）。安全性结果与之前T + D联合治疗研究一致。所有患者中有48%（n=60）出现3/4级不良事件，最常见的严重不良事件为发热（9/125；7%）、射血分数下降（5/125；4%）。对于BRAF V600突变型的MBM患者，T + D治疗安全性可控。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>|PMID:26037941|PMID:28592387) | 敏感 | c.1798_1799delinsAG / p.V600R |
| 达拉非尼 + 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明携带BRAF外显子15近V600位点附近的点突变（尤其是L597和K601）的肿瘤患者可能对MEK抑制剂（trametinib，binimetinib，cobimetinib）或者BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合用药（如trametinib + dabrafenib，encorafenib + binimetinib，vemurafenib + cobimetinib）敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>|PMID:22798288|PMID:29903896) | 敏感 | c.1790T>A / p.L597Q, c.1803A>T / p.K601N, c.1801A>G / p.K601E 等 5 个变异 |
| 达拉非尼 + 曲美替尼 | 非特定癌症[除结直肠癌] | A级 | FDA加速批准dabrafenib与trametinib联合用于治疗1岁及以上的BRAF V600E突变不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在先前治疗后进展，且没有令人满意的替代治疗方案。另外在非小细胞肺癌中，FDA批准dabrafenib与trametinib联合用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在甲状腺癌中，FDA批准dabrafenib与trametinib联合用于治疗BRAF V600E突变的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)患者，且没有令人满意的局部区域治疗选择。在胶质瘤中，FDA基于临床研究CDRB436G2201 (NCT02684058)批准Dabrafenib和Trametinib联合用于1岁及以上需全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)儿童患者。(Druglabel:trametinib_Revised:03/2024|Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2024) | 敏感 | c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 达拉非尼 + 曲美替尼 | 非特定癌症[除结直肠癌] | A级 | FDA加速批准dabrafenib与trametinib联合用于治疗1岁及以上的BRAF V600E突变不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在先前治疗后进展，且没有令人满意的替代治疗方案。另外在非小细胞肺癌中，FDA批准dabrafenib与trametinib联合用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在甲状腺癌中，FDA批准dabrafenib与trametinib联合用于治疗BRAF V600E突变的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)患者，且没有令人满意的局部区域治疗选择。在胶质瘤中，FDA基于临床研究CDRB436G2201 (NCT02684058)批准Dabrafenib和Trametinib联合用于1岁及以上需全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)儿童患者。(Druglabel:trametinib_Revised:03/2024|Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2024) | 敏感 | c.1799T>A / p.V600E |
| 呋喹替尼 | 结直肠癌 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐呋喹替尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024|PMID:29946728) | 敏感 | c.1741A>C / p.N581H, c.1799_1800delinsAA / p.V600E, c.1403T>C / p.F468S 等 10 个变异 |
| 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明携带BRAF外显子15近V600位点附近的点突变（尤其是L597和K601）的肿瘤患者可能对MEK抑制剂（trametinib，binimetinib，cobimetinib）或者BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合用药（如trametinib + dabrafenib，encorafenib + binimetinib，vemurafenib + cobimetinib）敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>) | 敏感 | c.1790T>G / p.L597R, c.1790T>A / p.L597Q, c.1802A>T / p.K601I 等 7 个变异 |
| 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准trametinib单药用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次批准基于一项国际化、多中心、随机（2:1）、开放标签、主动对照临床试验（METRIC，NCT01245062）的安全性和有效性结果。共计入组322例具有BRAF V600E（87%）或V600K（12%）突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤患者，且之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。所有患者随机接受每天一次口服2mg的trametinib（n=214）或接受化疗（n=108），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS）。结果显示：与化疗组相比，接受trametinib治疗的患者中位PFS为4.8个月（95%CI: 4.3，4.9） vs 1.5个月（95%CI: 1.4，2.7）（HR=0.47；95%CI: 0.34，0.65；p＜0.0001）。trametinib治疗组确认的客观缓解率（ORR）为22%，其中4例患者获得完全缓解（CR），43例患者获得部分缓解（PR），中位持续缓解时间为5.5个月。化疗组ORR为8%，9例全部为PR患者。(Druglabel:trametinib_Revised:03/2023) | 敏感 | c.1798_1799delinsAA / p.V600K, c.1799T>A / p.V600E, c.1799_1800delinsAA / p.V600E |
| 曲美替尼 | 黑色素瘤 | A级 | FDA批准trametinib单药用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次批准基于一项国际化、多中心、随机（2:1）、开放标签、主动对照临床试验（METRIC，NCT01245062）的安全性和有效性结果。共计入组322例具有BRAF V600E（87%）或V600K（12%）突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤患者，且之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。所有患者随机接受每天一次口服2mg的trametinib（n=214）或接受化疗（n=108），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS）。结果显示：与化疗组相比，接受trametinib治疗的患者中位PFS为4.8个月（95%CI: 4.3，4.9） vs 1.5个月（95%CI: 1.4，2.7）（HR=0.47；95%CI: 0.34，0.65；p＜0.0001）。trametinib治疗组确认的客观缓解率（ORR）为22%，其中4例患者获得完全缓解（CR），43例患者获得部分缓解（PR），中位持续缓解时间为5.5个月。化疗组ORR为8%，9例全部为PR患者。(Druglabel:trametinib_Revised:03/2023) | 敏感 | c.1798_1799delGTinsAA / p.V600K, c.1799_1800delTGinsAA / p.V600E |
| 曲美替尼 + 达拉非尼 | 黑色素瘤 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明携带BRAF外显子15近V600位点附近的点突变（尤其是L597和K601）的肿瘤患者可能对MEK抑制剂（trametinib，binimetinib，cobimetinib）或者BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合用药（如trametinib + dabrafenib，encorafenib + binimetinib，vemurafenib + cobimetinib）敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2022>|PMID:22798288|PMID:29903896) | 敏感 | c.1790T>G / p.L597R, c.1790T>C / p.L597P |
| 瑞戈非尼 | 结直肠癌 | A级 | 2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南指出：在初始不可切除转移性结肠癌患者的姑息治疗组三线方案里，I级推荐瑞戈非尼（lA类证据）用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗MSS或MSI-L/pMMR、RAS或BRAF突变型结直肠癌。(中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2024) | 敏感 | c.1798_1799delinsAA / p.V600K, c.1411G>T / p.V471F, c.1403T>C / p.F468S 等 10 个变异 |
共 71 个药物-癌种组合（原始关联 200 条），上表展示前 50 个。查看完整列表：BRAF 基因页
三、癌种分布
| 癌种 | 关联药物数 | A 级证据数 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | 162 | 76 |
| 结直肠癌 | 119 | 50 |
| 肿瘤细胞 | 65 | 0 |
| 肺癌 | 63 | 8 |
| 神经胶质瘤 | 50 | 39 |
| 非特定癌症 | 19 | 0 |
| Erdheim-Chester疾病 | 13 | 10 |
| 卵巢癌 | 12 | 0 |
| 甲状腺癌 | 11 | 6 |
| 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 | 10 | 6 |
| 胃肠间质瘤 | 9 | 0 |
| 胰腺癌 | 8 | 0 |
| 多形性胶质母细胞瘤 | 7 | 0 |
| 毛细胞型星形细胞瘤 | 6 | 6 |
| 多形性黄色星形细胞瘤 | 6 | 6 |
| 前列腺癌 | 5 | 0 |
| 间变性少突星形细胞瘤 | 3 | 0 |
| 胃癌 | 3 | 0 |
| 肝内胆管癌 | 3 | 0 |
| 非特定癌症[除结直肠癌] | 2 | 2 |
| 妇科癌症 | 2 | 0 |
| 脑部肿瘤 | 2 | 0 |
| 不明原发部位肿瘤 | 1 | 0 |
| 骨肉瘤 | 1 | 0 |
| 乳腺癌 | 1 | 0 |
| 神经内分泌肿瘤 | 1 | 0 |
| 梭形细胞癌 | 1 | 0 |
| 头颈部肿瘤 | 1 | 0 |
| 小肠癌 | 1 | 0 |
| 星形细胞瘤 | 1 | 0 |
| 胰腺神经内分泌肿瘤 | 1 | 0 |
四、证据等级说明
| 等级 | 说明 |
|---|---|
| A 级 | 权威指南明确推荐，或 FDA/NMPA 批准的伴随诊断 |
| B 级 | II 期或 III 期临床试验、大型前瞻性研究或 meta 分析支持 |
| C 级 | 小型回顾性研究、病例系列或病例报告 |
| D 级 | 体外实验、动物模型、机制推论或专家意见 |
五、相关链接
- 站内：BRAF 基因详情页
- 站内：binimetinib 药物详情页
- 站内：CAPEOX/恩考芬尼 +（西妥昔单抗或panitumumab） 药物详情页
- 站内：cobimetinib 药物详情页
- 站内：黑色素瘤 癌种详情页
- 站内：结直肠癌 癌种详情页
- 外部：CIViC · OncoKB · PubMed · NCCN
六、声明
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