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| 基因 | 药物 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| KIT | 瑞派替尼 | A级 | NCCN指南推荐ripretinib用于携带KIT激活突变的黑色素瘤患者。在一项1期临床研究中，25名携带KIT突变和1名携带KIT扩增的转移性黑色素瘤患者接受了ripretinib的治疗。结果显示：确认的客观缓解率（ORR）为23%（95%CI：9%-44%），包括1名患者完全缓解（CR）和5名患者部分缓解（PR），中位持续缓解时间（DoR）为9.1个月，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。9名具有KIT exon11突变的患者的ORR为44%，中位PFS为10.2个月，中位DoR为10.5个月。11名具有KIT exon17突变的患者的ORR为18%，中位PFS为13.6个月，中位DoR为8.1个月。安全性方面可控。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <2.2024>|PMID:35753087) | 敏感 |
| KIT | 伊马替尼 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明,KIT基因突变可能出现在多个‘hotspot’位点，从而导致携带KIT基因突变的患者对KIT抑制剂（如sunitinib，imatinib，nilotinib）的敏感性不同。其中KIT基因11号外显子和13号外显子上的多个位点（如W557,V559,L576P,K642E）对KIT抑制剂的敏感性最强。KIT exon17外显子突变（如D816H）可能对KIT抑制剂不敏感。KIT基因扩增也可能导致患者对KIT抑制剂不敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:23775962) | 敏感 |
| KIT | 尼洛替尼 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明,KIT基因突变可能出现在多个‘hotspot’位点，从而导致携带KIT基因突变的患者对KIT抑制剂（如sunitinib，imatinib，nilotinib）的敏感性不同。其中KIT基因11号外显子和13号外显子上的多个位点（如W557,V559,L576P,K642E）对KIT抑制剂的敏感性最强。KIT exon17外显子突变（如D816H）可能对KIT抑制剂不敏感。KIT基因扩增也可能导致患者对KIT抑制剂不敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:28327988) | 敏感 |
| KIT | 舒尼替尼 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明,KIT基因突变可能出现在多个‘hotspot’位点，从而导致携带KIT基因突变的患者对KIT抑制剂（如sunitinib，imatinib，nilotinib）的敏感性不同。其中KIT基因11号外显子和13号外显子上的多个位点（如W557,V559,L576P,K642E）对KIT抑制剂的敏感性最强。KIT exon17外显子突变（如D816H）可能对KIT抑制剂不敏感。KIT基因扩增也可能导致患者对KIT抑制剂不敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>) | 敏感 |
| BRAF | 达拉非尼 | A级 | FDA批准dabrafenib单药用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于两项临床试验，一项为随机（3:1）、多队列（BREAK-3；NCT01227889），另一项为单臂、两队列（BREAK-MB；NCT01266967）。BREAK-3试验共计入组250例具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，患者随机分为每天两次，每次150mg dabrafenib治疗组（n=187）和每3周静脉注射1000 mg/m2 dacarbazine治疗组（n=63）。主要疗效指标是根据研究者评估确认的无进展生存期（PFS）。结果显示：研究者评估确认的dabrafenib和dacarbazine治疗组的中位PFS分别为5.1个月和2.7个月[HR 0.33；（95%CI: 0.20,0.54）；p＜0.0001]，确认的总缓解率分别为52%（95%CI: 44%，59%）和17%（95%CI: 9%，29%）。其中dabrafenib治疗组中有6例患者获得完全缓解，91例为部分缓解。(Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2023) | 敏感 |
| BRAF | 阿替利珠单抗 + cobimetinib + 维莫非尼 | A级 | 2020年7月30日，FDA批准atezolizumab（Tecentriq, Genentech, Inc.）与cobimetinib和vemurafenib联合用于治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项双盲、随机（1:1）、安慰剂对照的多中心临床试验（IMspire150, NCT02908672），共计入组514例不可切除或转移性黑色素瘤患者，通过FoundationOneTM检测方法确认患者BRAF V600突变情况，结果显示74%确认为BRAF V600E突变，11%为V600K突变，1%有V600D或V600R突变，其余则由于肿瘤样本不足，未进行分析。所有入组患者按照1:1分为atezolizumab与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=256）和安慰剂与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=258），atezolizumab治疗是在cobimetinib和vemurafenib的28天后，每2周静脉注射840mg，每次60min，联合cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服720mg；安慰剂组cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服960mg。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受毒性，主要疗效指标是研究者评估根据RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括独立评审委员会评估的PFS，研究者评估的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。患者中位随访时间为10.8个月，结果显示：研究者评估的atezolizumab组的PFS与安慰剂组相比显著延长（15.1个月 vs. 10.6个月; HR=0.78; 95%CI: 0.63-0.97; p=0.0249）。atezolizumab组的DoR为20.4个月（95%CI: 15.1, NE），安慰剂组为12.5个月（95%CI: 10.7, 16.6）。atezolizumab组治疗的最常见不良反应（≥20%）为皮疹、恶心、疲劳、肝毒性、发热、水肿、甲状腺功能减退和光敏反应。(Druglabel:atezolizumab_Revised:01/2022) | 敏感 |
| NRAS | binimetinib | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）以2B类证据推荐携带NRAS激活突变、免疫检查点抑制剂治疗后进展的转移性或不可切除的黑色素瘤患者接受binimetinib治疗。此次推荐基于一项多中心、开放标签、随机的3期临床试验（NEMO；NCT01763164），402名携带NRAS激活突变、未经治疗或曾在免疫治疗期间或之后进展的晚期、不可切除的IIIC期或IV期黑色素瘤患者以2：1的比例随机接受binimetinib或dacarbazine治疗。主要终点是在意向治疗人群中通过盲法中央审查评估的无进展生存期（PFS）。中位随访时间为1.7（IQR：1.4-4.1）个月，与dacarbazine组相比，binimetinib组的盲法中央审查评估的PFS显著延长（中位PFS：2.8[95%CI：2.8-3.6]个月[binimetinib]vs1.5[95%CI：1.5-1.7]个月[dacarbazine]；HR=0.62；95%CI：0.47-0.80；p<0.001）。5%以上的患者出现3-4级不良事件，binimetinib组与dacarbazine组的主要不良事件包括肌酸磷酸激酶升高（19%vs0%）、高血压（7%vs2%）、贫血（2%vs5%）和中性粒细胞减少症（1%vs9%）。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:28284557) | 敏感 |
| NRAS | 妥拉美替尼 | A级 | NMPA附条件批准妥拉美替尼，适用含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。此获批是基于一项多中心、单臂、II期、关键性注册研究，评估了MEK抑制剂妥拉美替尼在不可切除的III/IV期NRAS突变黑色素瘤（NCT05217303）患者中的疗效和安全性。2020年11月2日至2022年2月11日期间，共有100名患者入组，NRAS突变发生在Q61（78.9%）、G12（15.8%）和G13（5.3%）。IRRC评估的ORR为35.8%，中位DOR为6.1个月。中位PFS为4.2个月，DCR为72.6%，中位OS为13.7个月。亚组分析显示，既往接受过免疫疗法的患者的ORR为40.6%。无治疗相关死亡病例发生。（NMPA:妥拉美替尼:03/2024|PMID:38479118） | 敏感 |
| BRAF | 维莫非尼 | A级 | 2011年8月17日，FDA批准vemurafenib （ZELBORAF， Hoffmann-La Roche Inc.） 用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次批准主要基于一项国际性随机、开放标签试验（NCT01006980），共计纳入675例之前未经治疗的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，337例分配为vemurafenib组，960 mg每日口服2次；338例分配为dacarbazine组，1000 mg/m2静脉注射，每3周1次。治疗持续到疾病进展，出现不可耐受毒性，和/或同意退出。所有患者ECOG评分状态均为0或1，95%患者为转移性黑色素瘤。主要疗效评价指标为总生存期（OS）和可评估的无进展生存期（PFS）。进行总体生存分析时，vemurafenib组和dacarbazine组中位随访时间分别为6.2个月和4.5个月。与dacarbazine组相比，vemurafenib组患者总生存期显著提高（HR=0.44； 95% CI: 0.33， 0.59； p< 0.0001， log-rank test）；vemurafenib组和dacarbazine组无进展生存期（PFS）分别为5.3（95% CI: 4.9， 6.6）和1.6个月（95% CI: 1.6， 1.7），接受vemurafenib组患者的PFS显著改善。另有一项vemurafenib单臂多中心试验（NCT00949702），纳入132例BRAF V600E突变转移性黑色素瘤患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。试验针对治疗疗效的独立评估显示，最佳总体反应率为52%（95% CI: 43%， 61%），中位反应持续时间为6.5个月（95% CI: 5.6， 未达到）。还有一项开放标签、多中心、单臂、两个队列临床试验（NCT01378975），共计纳入146例（A组: n=90； B组: n=56）BRAF V600E突变的黑色素瘤脑转移患者，其中A组未接受过脑转移治疗，B组先前接受过脑部SRT，WBRT或脑部手术治疗，两组患者均接受vemurafenib 960 mg每日口服2次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。A组和B组完全缓解率CR分别为2%和0，部分缓解率PR分别为16%和18%，中位缓解时间分别为4.6个月（95% CI: 2.9， 6.2）和6.6个月（95% CI: 2.8， 10.7）。另外，CSCO也推荐vemurafenib用于携带BRAF V600突变的黑色素瘤患者。(中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南. 2022|Druglabel:vemurafenib_Revised:05/2020|PMID:29477665) | 敏感 |
| ROS1 | 恩曲替尼 | A级 | NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明，ROS1融合在黑色素瘤中不常见（发生率<1%），这类融合可能导致黑色素瘤患者对这个基因的抑制剂（如crizotinib和entrectinib）具有临床活性。在针对两项1期临床试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）的综合研究中，14名携带ROS1融合、未针对融合进行TKI治疗的实体瘤患者接受了entrectinib治疗，其中1名携带GOPC-ROS1融合的黑色素瘤患者获得了部分缓解。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:28183697) | 敏感 |
| BRAF | cobimetinib + 维莫非尼 | A级 | FDA批准cobimetinib （COTELLIC Tablets, Genentech, Inc.）与vemurafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项多中心、随机（1: 1）、双盲、安慰剂对照的评估药物有效性和安全性的临床试验（NCT01689519），共计入组495例先前未接受治疗且BRAF V600突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤患者。所有患者每天两次口服维莫非尼 960 mg，并按照1:1随机在每28天周期的第1-21天每天口服60 mg cobimetinib（n=247）或匹配安慰剂（n=248）对患者进行治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标是研究者评估按照RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标为研究者评估和盲法独立评审中心确认的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、PFS和持续缓解时间（DoR）。参与试验的所有患者的可用肿瘤样本使用NGS进行回顾性检测，81%的患者获得检测结果，进一步分类为BRAF V600E（84%）和BRAF V600K（16%）。试验结果表明：cobimetinib与vemurafenib联合治疗组和安慰剂联合vemurafenib治疗组，研究者评估的中位PFS为12.3个月（95%CI: 9.5, 13.4） vs. 7.2个月（95%CI: 5.6, 7.5）（HR=0.56；95%CI: 0.45, 0.70; p＜0.001），中位OS为22.3个月（95%CI: 20.3, NE） vs. 17.4个月（95%CI: 15.0, 19.8）（HR=0.69；95%CI: 0.54, 0.88; p=0.0032），ORR为70% vs. 50%，中位DoR为13.0个月vs. 9.2个月。基于盲法独立评审中心的PFS支持了研究者评估的数据，且81%BRAF V600E或V600K突变患者的探索性亚组分析中均观察到cobimetinib联合vemurafenib治疗的优势。对接受cobimetinib的247例患者的安全性数据进行评估，发现最常见的不良反应是腹泻（60%）、光敏反应（46%）、恶心（41%）、发热（28%）和呕吐（24%）。最常见（≥5%）的3-4级不良反应是腹泻（6%）。(Druglabel:cobimetinib_Revised: 07/2022) | 敏感 |
NCCN指南推荐ripretinib用于携带KIT激活突变的黑色素瘤患者。在一项1期临床研究中，25名携带KIT突变和1名携带KIT扩增的转移性黑色素瘤患者接受了ripretinib的治疗。结果显示：确认的客观缓解率（ORR）为23%（95%CI：9%-44%），包括1名患者完全缓解（CR）和5名患者部分缓解（PR），中位持续缓解时间（DoR）为9.1个月，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。9名具有KIT exon11突变的患者的ORR为44%，中位PFS为10.2个月，中位DoR为10.5个月。11名具有KIT exon17突变的患者的ORR为18%，中位PFS为13.6个月，中位DoR为8.1个月。安全性方面可控。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <2.2024>|PMID:35753087)
NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明,KIT基因突变可能出现在多个‘hotspot’位点，从而导致携带KIT基因突变的患者对KIT抑制剂（如sunitinib，imatinib，nilotinib）的敏感性不同。其中KIT基因11号外显子和13号外显子上的多个位点（如W557,V559,L576P,K642E）对KIT抑制剂的敏感性最强。KIT exon17外显子突变（如D816H）可能对KIT抑制剂不敏感。KIT基因扩增也可能导致患者对KIT抑制剂不敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:23775962)
NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明,KIT基因突变可能出现在多个‘hotspot’位点，从而导致携带KIT基因突变的患者对KIT抑制剂（如sunitinib，imatinib，nilotinib）的敏感性不同。其中KIT基因11号外显子和13号外显子上的多个位点（如W557,V559,L576P,K642E）对KIT抑制剂的敏感性最强。KIT exon17外显子突变（如D816H）可能对KIT抑制剂不敏感。KIT基因扩增也可能导致患者对KIT抑制剂不敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:28327988)
NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明,KIT基因突变可能出现在多个‘hotspot’位点，从而导致携带KIT基因突变的患者对KIT抑制剂（如sunitinib，imatinib，nilotinib）的敏感性不同。其中KIT基因11号外显子和13号外显子上的多个位点（如W557,V559,L576P,K642E）对KIT抑制剂的敏感性最强。KIT exon17外显子突变（如D816H）可能对KIT抑制剂不敏感。KIT基因扩增也可能导致患者对KIT抑制剂不敏感。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>)
FDA批准dabrafenib单药用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于两项临床试验，一项为随机（3:1）、多队列（BREAK-3；NCT01227889），另一项为单臂、两队列（BREAK-MB；NCT01266967）。BREAK-3试验共计入组250例具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，患者随机分为每天两次，每次150mg dabrafenib治疗组（n=187）和每3周静脉注射1000 mg/m2 dacarbazine治疗组（n=63）。主要疗效指标是根据研究者评估确认的无进展生存期（PFS）。结果显示：研究者评估确认的dabrafenib和dacarbazine治疗组的中位PFS分别为5.1个月和2.7个月[HR 0.33；（95%CI: 0.20,0.54）；p＜0.0001]，确认的总缓解率分别为52%（95%CI: 44%，59%）和17%（95%CI: 9%，29%）。其中dabrafenib治疗组中有6例患者获得完全缓解，91例为部分缓解。(Druglabel:dabrafenib_Revised:03/2023)
2020年7月30日，FDA批准atezolizumab（Tecentriq, Genentech, Inc.）与cobimetinib和vemurafenib联合用于治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项双盲、随机（1:1）、安慰剂对照的多中心临床试验（IMspire150, NCT02908672），共计入组514例不可切除或转移性黑色素瘤患者，通过FoundationOneTM检测方法确认患者BRAF V600突变情况，结果显示74%确认为BRAF V600E突变，11%为V600K突变，1%有V600D或V600R突变，其余则由于肿瘤样本不足，未进行分析。所有入组患者按照1:1分为atezolizumab与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=256）和安慰剂与cobimetinib和vemurafenib治疗组（n=258），atezolizumab治疗是在cobimetinib和vemurafenib的28天后，每2周静脉注射840mg，每次60min，联合cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服720mg；安慰剂组cobimetinib每次口服60mg，每天一次，vemurafenib每天两次，口服960mg。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受毒性，主要疗效指标是研究者评估根据RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括独立评审委员会评估的PFS，研究者评估的总缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）。患者中位随访时间为10.8个月，结果显示：研究者评估的atezolizumab组的PFS与安慰剂组相比显著延长（15.1个月 vs. 10.6个月; HR=0.78; 95%CI: 0.63-0.97; p=0.0249）。atezolizumab组的DoR为20.4个月（95%CI: 15.1, NE），安慰剂组为12.5个月（95%CI: 10.7, 16.6）。atezolizumab组治疗的最常见不良反应（≥20%）为皮疹、恶心、疲劳、肝毒性、发热、水肿、甲状腺功能减退和光敏反应。(Druglabel:atezolizumab_Revised:01/2022)
NCCN指南（皮肤黑色素瘤）以2B类证据推荐携带NRAS激活突变、免疫检查点抑制剂治疗后进展的转移性或不可切除的黑色素瘤患者接受binimetinib治疗。此次推荐基于一项多中心、开放标签、随机的3期临床试验（NEMO；NCT01763164），402名携带NRAS激活突变、未经治疗或曾在免疫治疗期间或之后进展的晚期、不可切除的IIIC期或IV期黑色素瘤患者以2：1的比例随机接受binimetinib或dacarbazine治疗。主要终点是在意向治疗人群中通过盲法中央审查评估的无进展生存期（PFS）。中位随访时间为1.7（IQR：1.4-4.1）个月，与dacarbazine组相比，binimetinib组的盲法中央审查评估的PFS显著延长（中位PFS：2.8[95%CI：2.8-3.6]个月[binimetinib]vs1.5[95%CI：1.5-1.7]个月[dacarbazine]；HR=0.62；95%CI：0.47-0.80；p<0.001）。5%以上的患者出现3-4级不良事件，binimetinib组与dacarbazine组的主要不良事件包括肌酸磷酸激酶升高（19%vs0%）、高血压（7%vs2%）、贫血（2%vs5%）和中性粒细胞减少症（1%vs9%）。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:28284557)
NMPA附条件批准妥拉美替尼，适用含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。此获批是基于一项多中心、单臂、II期、关键性注册研究，评估了MEK抑制剂妥拉美替尼在不可切除的III/IV期NRAS突变黑色素瘤（NCT05217303）患者中的疗效和安全性。2020年11月2日至2022年2月11日期间，共有100名患者入组，NRAS突变发生在Q61（78.9%）、G12（15.8%）和G13（5.3%）。IRRC评估的ORR为35.8%，中位DOR为6.1个月。中位PFS为4.2个月，DCR为72.6%，中位OS为13.7个月。亚组分析显示，既往接受过免疫疗法的患者的ORR为40.6%。无治疗相关死亡病例发生。（NMPA:妥拉美替尼:03/2024|PMID:38479118）
2011年8月17日，FDA批准vemurafenib （ZELBORAF， Hoffmann-La Roche Inc.） 用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次批准主要基于一项国际性随机、开放标签试验（NCT01006980），共计纳入675例之前未经治疗的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，337例分配为vemurafenib组，960 mg每日口服2次；338例分配为dacarbazine组，1000 mg/m2静脉注射，每3周1次。治疗持续到疾病进展，出现不可耐受毒性，和/或同意退出。所有患者ECOG评分状态均为0或1，95%患者为转移性黑色素瘤。主要疗效评价指标为总生存期（OS）和可评估的无进展生存期（PFS）。进行总体生存分析时，vemurafenib组和dacarbazine组中位随访时间分别为6.2个月和4.5个月。与dacarbazine组相比，vemurafenib组患者总生存期显著提高（HR=0.44； 95% CI: 0.33， 0.59； p< 0.0001， log-rank test）；vemurafenib组和dacarbazine组无进展生存期（PFS）分别为5.3（95% CI: 4.9， 6.6）和1.6个月（95% CI: 1.6， 1.7），接受vemurafenib组患者的PFS显著改善。另有一项vemurafenib单臂多中心试验（NCT00949702），纳入132例BRAF V600E突变转移性黑色素瘤患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。试验针对治疗疗效的独立评估显示，最佳总体反应率为52%（95% CI: 43%， 61%），中位反应持续时间为6.5个月（95% CI: 5.6， 未达到）。还有一项开放标签、多中心、单臂、两个队列临床试验（NCT01378975），共计纳入146例（A组: n=90； B组: n=56）BRAF V600E突变的黑色素瘤脑转移患者，其中A组未接受过脑转移治疗，B组先前接受过脑部SRT，WBRT或脑部手术治疗，两组患者均接受vemurafenib 960 mg每日口服2次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。A组和B组完全缓解率CR分别为2%和0，部分缓解率PR分别为16%和18%，中位缓解时间分别为4.6个月（95% CI: 2.9， 6.2）和6.6个月（95% CI: 2.8， 10.7）。另外，CSCO也推荐vemurafenib用于携带BRAF V600突变的黑色素瘤患者。(中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南. 2022|Druglabel:vemurafenib_Revised:05/2020|PMID:29477665)
NCCN指南（皮肤黑色素瘤）中表明，ROS1融合在黑色素瘤中不常见（发生率<1%），这类融合可能导致黑色素瘤患者对这个基因的抑制剂（如crizotinib和entrectinib）具有临床活性。在针对两项1期临床试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）的综合研究中，14名携带ROS1融合、未针对融合进行TKI治疗的实体瘤患者接受了entrectinib治疗，其中1名携带GOPC-ROS1融合的黑色素瘤患者获得了部分缓解。(NCCN Guideline: Melanoma Cutaneous <3.2023>|PMID:28183697)
FDA批准cobimetinib （COTELLIC Tablets, Genentech, Inc.）与vemurafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此次获批基于一项多中心、随机（1: 1）、双盲、安慰剂对照的评估药物有效性和安全性的临床试验（NCT01689519），共计入组495例先前未接受治疗且BRAF V600突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤患者。所有患者每天两次口服维莫非尼 960 mg，并按照1:1随机在每28天周期的第1-21天每天口服60 mg cobimetinib（n=247）或匹配安慰剂（n=248）对患者进行治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗效指标是研究者评估按照RECIST v1.1确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标为研究者评估和盲法独立评审中心确认的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、PFS和持续缓解时间（DoR）。参与试验的所有患者的可用肿瘤样本使用NGS进行回顾性检测，81%的患者获得检测结果，进一步分类为BRAF V600E（84%）和BRAF V600K（16%）。试验结果表明：cobimetinib与vemurafenib联合治疗组和安慰剂联合vemurafenib治疗组，研究者评估的中位PFS为12.3个月（95%CI: 9.5, 13.4） vs. 7.2个月（95%CI: 5.6, 7.5）（HR=0.56；95%CI: 0.45, 0.70; p＜0.001），中位OS为22.3个月（95%CI: 20.3, NE） vs. 17.4个月（95%CI: 15.0, 19.8）（HR=0.69；95%CI: 0.54, 0.88; p=0.0032），ORR为70% vs. 50%，中位DoR为13.0个月vs. 9.2个月。基于盲法独立评审中心的PFS支持了研究者评估的数据，且81%BRAF V600E或V600K突变患者的探索性亚组分析中均观察到cobimetinib联合vemurafenib治疗的优势。对接受cobimetinib的247例患者的安全性数据进行评估，发现最常见的不良反应是腹泻（60%）、光敏反应（46%）、恶心（41%）、发热（28%）和呕吐（24%）。最常见（≥5%）的3-4级不良反应是腹泻（6%）。(Druglabel:cobimetinib_Revised: 07/2022)
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