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| 基因 | 药物 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| FGFR2 | futibatinib | A级 | FDA加速批准futibatinib (Lytgobi)用于既往治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌，伴有成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)基因融合或其他重排列的成人患者。TAS-120-101 (NCT02052778)是一项多中心、开放标签、单臂试验，该试验招募了103名既往治疗过的、不可切除的、局部晚期的或转移性肝内胆管癌患者，其中存在FGFR2基因融合或其他重排。患者每日口服1次20 mg futibatinib，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。本研究ORR为42%(95% CI：32，52)；43名应答者均达到部分应答。中位DoR为9.7个月(95% CI：7.6，17.1)。(Druglabel:futibatinib: 09/2022) | 敏感 |
| FGFR2 | derazantinib | A级 | 中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南指出：在PS≤1分的分层中，III级推荐derazantinib用于携带FGFR2融合的晚期胆道恶性肿瘤的治疗。在一项2期临床研究中，29名携带FGFR2融合肝内胆管癌晚期患者接受了derazantinib的治疗。结果显示：入组的29名患者没有人达到CR（完全缓解），20.7%的患者达到PR（部分缓解），62.1%的患者达到SD（稳定），17.2%患者进展。客观缓解率（ORR）为20.7%，中位持续缓解时间（DOR）为4.6个月，疾病控制率（DCR）高达82.8%。中位随访20个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。安全性方面可控。(中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤癌诊疗指南. 2023|PMID:30420614) | 敏感 |
| RET | 普拉替尼 | C级 | 一项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）中，pralsetinib作为一种正在研究的、高效的、选择性的RET抑制剂，在初诊和接受过铂类治疗的RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的总缓解率（ORR）分别为73%和61%，这里主要提供非NSCLC患者的最新临床数据。截止2019年11月18日，试验纳入29例RET融合阳性的非NSCLC（16例甲状腺乳头状癌[PTC]，1例未分化型甲状腺癌，3例胰腺癌，3例结肠癌以及6例其他癌种）转移性实体瘤患者接受pralsetinib治疗，主要疗效指标是ORR和安全性。结果显示：RET融合阳性的甲状腺癌患者，ORR（研究者评估）为75%（9/12），中位持续缓解时间（DOR）为14.5个月，67%有临床缓解的患者继续接受治疗。其他RET融合阳性的癌种中，ORR为60%（3/5; 全部确认），其中2/2胰腺癌获得部分缓解（PR；DOR：5.5, 7.4+），1例肝内胆管癌DOR为7.5个月，2例结肠癌患者疾病稳定时间分别为7.3个月和9.3个月。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高，贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘和高血压。只有4%患者因TRAEs停药。因此，无论RET融合型如何，pralsetinib对多种晚期实体瘤患者具有广泛持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109) | 可能敏感 |
| FGFR2 | infigratinib | C级 | FGFR2融合在13-17%的肝内胆管细胞癌（IHC）中发生。一项多中心，开放标签的II期研究（NCT02150967）评估了infigratinib对曾接受过过往治疗的含有FGFR2融合的晚期IHC患者的抗肿瘤活性。患者每天口服infigratinib 125 mg，持续21天-28天，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或患者撤回同意。主要终点:研究者评估确认的总体反应率（cORR，RECIST 1.1）。次要终点:无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），最佳总体反应，总生存期（OS），安全性，药代动力学。71例存在FGFR2融合的IHC患者参与研究。治疗的中位持续时间为5.5个月，中位随访时间为8.4个月，62例患者已停止治疗。 ORR为31.0%，cORR为26.9%。其他结果:接受≤1疗程治疗的患者的cORR为39.3%; DCR为83.6%;中位反应持续时间为5.4个月;中位PFS为6.8个月;中位OS为12.5个月。最常见的任何级别治疗-紧急不良事件（TEAE）为高磷血症（73.2%），疲劳（49.3%），口腔炎（45.1%），脱发（38.0%），便秘（35.2%）。3/4 TEAE发生率为66.2%，包括低磷血症（14.1%），高磷血症（12.7%）和低钠血症（11.3%）。Infigratinib相关毒性是可控的。infigratinib在该研究中的功效支持FGFR2作为FGFR2-融合IHC中的治疗靶标。(DOI:10.1093/annonc/mdy424.030) | 可能敏感 |
| BRCA2 | 奥拉帕利 | D级 | olaparib是一种口服聚PARP抑制剂，在BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）种系突变相关的乳腺癌和卵巢癌中具有活性。目前没有使用olaparib治疗BRCA1/2突变的肝内胆管细胞癌的报道。该研究旨在观察olaparib单药治疗难治性BRCA1/2突变型肝内胆管细胞癌（ICC）患者的疗效和安全性，他们分析了用olaparib治疗的BRCA突变的难治性晚期ICC患者的临床记录。给予患者olaparib（口服400mg，每日两次），随访11个月，在olaparib治疗4周后评估临床肿瘤反应，然后每8周评估一次（两个治疗周期）。通过计算机断层扫描（CT）确认患者获得部分反应，体液分析显示肿瘤标志物CA19.9，CA50和CA125水平显著降低，生活质量显著提高。主要不良事件是疲劳，血小板减少，白细胞减少和贫血，这些都可通过药物治疗。患者仍在接受治疗。olaparib治疗BRCA突变相关的难治性晚期ICC是有效的，并且可以耐受不良反应。应进行大规模研究以进一步采用基因组分析，这可能有助于临床医生确定适合ICC治疗的生物标志物。(PMID:30271179) | 可能敏感 |
| BRCA1 | 奥拉帕利 | D级 | olaparib是一种口服聚PARP抑制剂，在BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）种系突变相关的乳腺癌和卵巢癌中具有活性。目前没有使用olaparib治疗BRCA1/2突变的肝内胆管细胞癌的报道。该研究旨在观察olaparib单药治疗难治性BRCA1/2突变型肝内胆管细胞癌（ICC）患者的疗效和安全性，他们分析了用olaparib治疗的BRCA突变的难治性晚期ICC患者的临床记录。给予患者olaparib（口服400mg，每日两次），随访11个月，在olaparib治疗4周后评估临床肿瘤反应，然后每8周评估一次（两个治疗周期）。通过计算机断层扫描（CT）确认患者获得部分反应，体液分析显示肿瘤标志物CA19.9，CA50和CA125水平显著降低，生活质量显著提高。主要不良事件是疲劳，血小板减少，白细胞减少和贫血，这些都可通过药物治疗。患者仍在接受治疗。olaparib治疗BRCA突变相关的难治性晚期ICC是有效的，并且可以耐受不良反应。应进行大规模研究以进一步采用基因组分析，这可能有助于临床医生确定适合ICC治疗的生物标志物。(PMID:30271179) | 可能敏感 |
| BRAF | 维莫非尼 + panitumumab | D级 | 一位31岁的胆管癌患者经检查发现未出现淋巴结浸润，之后经过治愈手术并进行吉西他滨和奥沙利铂的联合化疗以控制疾病。之后患者进行CT扫描发现肺部仍有转移灶存在，随即进行基因检测病鉴定出BRAF V600E突变。研究人员讨论研究决定采用vemurafenib + panitumumab的联合治疗并辅以伊立替康，患者表现出临床完全反应，但出现2级不良反应包括恶心，腹泻，脱发等，以及3级的皮肤毒性，但最终通过各种手段成功的控制住。患者在治疗结束后生活质量较好。(PMID:26687137) | 可能敏感 |
FDA加速批准futibatinib (Lytgobi)用于既往治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌，伴有成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)基因融合或其他重排列的成人患者。TAS-120-101 (NCT02052778)是一项多中心、开放标签、单臂试验，该试验招募了103名既往治疗过的、不可切除的、局部晚期的或转移性肝内胆管癌患者，其中存在FGFR2基因融合或其他重排。患者每日口服1次20 mg futibatinib，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。本研究ORR为42%(95% CI：32，52)；43名应答者均达到部分应答。中位DoR为9.7个月(95% CI：7.6，17.1)。(Druglabel:futibatinib: 09/2022)
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南指出：在PS≤1分的分层中，III级推荐derazantinib用于携带FGFR2融合的晚期胆道恶性肿瘤的治疗。在一项2期临床研究中，29名携带FGFR2融合肝内胆管癌晚期患者接受了derazantinib的治疗。结果显示：入组的29名患者没有人达到CR（完全缓解），20.7%的患者达到PR（部分缓解），62.1%的患者达到SD（稳定），17.2%患者进展。客观缓解率（ORR）为20.7%，中位持续缓解时间（DOR）为4.6个月，疾病控制率（DCR）高达82.8%。中位随访20个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。安全性方面可控。(中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤癌诊疗指南. 2023|PMID:30420614)
一项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验ARROW（NCT03037385）中，pralsetinib作为一种正在研究的、高效的、选择性的RET抑制剂，在初诊和接受过铂类治疗的RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的总缓解率（ORR）分别为73%和61%，这里主要提供非NSCLC患者的最新临床数据。截止2019年11月18日，试验纳入29例RET融合阳性的非NSCLC（16例甲状腺乳头状癌[PTC]，1例未分化型甲状腺癌，3例胰腺癌，3例结肠癌以及6例其他癌种）转移性实体瘤患者接受pralsetinib治疗，主要疗效指标是ORR和安全性。结果显示：RET融合阳性的甲状腺癌患者，ORR（研究者评估）为75%（9/12），中位持续缓解时间（DOR）为14.5个月，67%有临床缓解的患者继续接受治疗。其他RET融合阳性的癌种中，ORR为60%（3/5; 全部确认），其中2/2胰腺癌获得部分缓解（PR；DOR：5.5, 7.4+），1例肝内胆管癌DOR为7.5个月，2例结肠癌患者疾病稳定时间分别为7.3个月和9.3个月。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高，贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘和高血压。只有4%患者因TRAEs停药。因此，无论RET融合型如何，pralsetinib对多种晚期实体瘤患者具有广泛持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。(DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109)
FGFR2融合在13-17%的肝内胆管细胞癌（IHC）中发生。一项多中心，开放标签的II期研究（NCT02150967）评估了infigratinib对曾接受过过往治疗的含有FGFR2融合的晚期IHC患者的抗肿瘤活性。患者每天口服infigratinib 125 mg，持续21天-28天，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或患者撤回同意。主要终点:研究者评估确认的总体反应率（cORR，RECIST 1.1）。次要终点:无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），最佳总体反应，总生存期（OS），安全性，药代动力学。71例存在FGFR2融合的IHC患者参与研究。治疗的中位持续时间为5.5个月，中位随访时间为8.4个月，62例患者已停止治疗。 ORR为31.0%，cORR为26.9%。其他结果:接受≤1疗程治疗的患者的cORR为39.3%; DCR为83.6%;中位反应持续时间为5.4个月;中位PFS为6.8个月;中位OS为12.5个月。最常见的任何级别治疗-紧急不良事件（TEAE）为高磷血症（73.2%），疲劳（49.3%），口腔炎（45.1%），脱发（38.0%），便秘（35.2%）。3/4 TEAE发生率为66.2%，包括低磷血症（14.1%），高磷血症（12.7%）和低钠血症（11.3%）。Infigratinib相关毒性是可控的。infigratinib在该研究中的功效支持FGFR2作为FGFR2-融合IHC中的治疗靶标。(DOI:10.1093/annonc/mdy424.030)
olaparib是一种口服聚PARP抑制剂，在BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）种系突变相关的乳腺癌和卵巢癌中具有活性。目前没有使用olaparib治疗BRCA1/2突变的肝内胆管细胞癌的报道。该研究旨在观察olaparib单药治疗难治性BRCA1/2突变型肝内胆管细胞癌（ICC）患者的疗效和安全性，他们分析了用olaparib治疗的BRCA突变的难治性晚期ICC患者的临床记录。给予患者olaparib（口服400mg，每日两次），随访11个月，在olaparib治疗4周后评估临床肿瘤反应，然后每8周评估一次（两个治疗周期）。通过计算机断层扫描（CT）确认患者获得部分反应，体液分析显示肿瘤标志物CA19.9，CA50和CA125水平显著降低，生活质量显著提高。主要不良事件是疲劳，血小板减少，白细胞减少和贫血，这些都可通过药物治疗。患者仍在接受治疗。olaparib治疗BRCA突变相关的难治性晚期ICC是有效的，并且可以耐受不良反应。应进行大规模研究以进一步采用基因组分析，这可能有助于临床医生确定适合ICC治疗的生物标志物。(PMID:30271179)
olaparib是一种口服聚PARP抑制剂，在BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）种系突变相关的乳腺癌和卵巢癌中具有活性。目前没有使用olaparib治疗BRCA1/2突变的肝内胆管细胞癌的报道。该研究旨在观察olaparib单药治疗难治性BRCA1/2突变型肝内胆管细胞癌（ICC）患者的疗效和安全性，他们分析了用olaparib治疗的BRCA突变的难治性晚期ICC患者的临床记录。给予患者olaparib（口服400mg，每日两次），随访11个月，在olaparib治疗4周后评估临床肿瘤反应，然后每8周评估一次（两个治疗周期）。通过计算机断层扫描（CT）确认患者获得部分反应，体液分析显示肿瘤标志物CA19.9，CA50和CA125水平显著降低，生活质量显著提高。主要不良事件是疲劳，血小板减少，白细胞减少和贫血，这些都可通过药物治疗。患者仍在接受治疗。olaparib治疗BRCA突变相关的难治性晚期ICC是有效的，并且可以耐受不良反应。应进行大规模研究以进一步采用基因组分析，这可能有助于临床医生确定适合ICC治疗的生物标志物。(PMID:30271179)
一位31岁的胆管癌患者经检查发现未出现淋巴结浸润，之后经过治愈手术并进行吉西他滨和奥沙利铂的联合化疗以控制疾病。之后患者进行CT扫描发现肺部仍有转移灶存在，随即进行基因检测病鉴定出BRAF V600E突变。研究人员讨论研究决定采用vemurafenib + panitumumab的联合治疗并辅以伊立替康，患者表现出临床完全反应，但出现2级不良反应包括恶心，腹泻，脱发等，以及3级的皮肤毒性，但最终通过各种手段成功的控制住。患者在治疗结束后生活质量较好。(PMID:26687137)
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