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变异级靶向药物证据 · 共 47 条
ALK EML4-ALK 变异关联 26 种靶向药物（伊鲁阿克、依奉阿克、克唑替尼等）；涉及 14 种癌种（肺癌、Erdheim-Chester疾病、Rosai-Dorfman疾病等）。
以下证据等级基于公开学术文献与临床指南，仅供医学专业人士参考，不可作为临床决策唯一依据。
本变异最高证据等级： A 级。证据等级依据公开学术文献与数据库整理，临床意义详见下方各药物条目。
| 靶向药物 | 关联癌种 | 证据 | 临床证据 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|
| 伊鲁阿克 | 肺癌 | A级 | 2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。此获批是基于一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究（INSPIRE），292名患者接受了随机治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，n=143/149）。61名患者（20.9%）曾接受过化疗（伊鲁阿克/克唑替尼，20.3%/21.5%）。IRC的中位PFS：伊鲁阿克27.70个月，克唑替尼14.62个月（危险比[HR]，0.344[98.02%置信区间[CI]，0.226-0.523]；P<0.0001）。与克唑替尼相比，伊鲁阿克的PFS显著改善。(NMPA:伊鲁阿克:01/2024|WCLC:2023.OA03.05) | 敏感 |
| 依奉阿克 | 肺癌 | A级 | 2024年6月17日，NMPA批准依奉阿克适用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。一项多中心、随机、对照III期临床研究（NCT04009317）共有264名参与者以1：1的比例随机接受envonalkib（n=131）或克唑替尼（n=133）。envonalkib组和克唑替尼组的中位独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）时间分别为24.87个月（95%置信区间[CI]：15.64-30.36）和11.60个月（95%CI：8.28-13.73）（风险比[HR]=0.47,95%CI：0.34-0.64，p<0.0001）。依奉阿克对比克唑替尼患者客观缓解率（ORR）分别为78.95%和23.81%，缓解持续时间（DOR）分别为25.82个月和7.39个月。（NMPA:依奉阿克:06/2024|PMID:37574511） | 敏感 |
| 厄洛替尼 | 肺癌 | A级 | NCCN指南提示：约5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。ALK重排的患者对EGFR TKI具有耐药性，但与EGFR突变的患者具有相似的临床特征（即腺癌组织学，轻度或从不吸烟）。区别携带EML4-ALK和EGFR突变的癌症类型具有重要的治疗意义。EGFR突变的癌细胞对EGFR TKIs敏感，而EML4-ALK与EGFR TKIs耐药性密切相关。一项临床研究中，19例对厄洛替尼或吉非替尼有临床响应的患者中，16例（占84%）具有激活的EGFR突变，而没有任何患者携带EML4-ALK融合。相反，在34例对EGFR TKI难治的患者中，有10例（29%）患者携带EML4-ALK融合。这些发现与临床前研究一致，含有EML4-ALK融合突变的NSCLC细胞系H3122对厄洛替尼耐药。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:19667264) | 耐药 |
| 吉非替尼 | 肺癌 | A级 | NCCN指南提示：约5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。ALK重排的患者对EGFR TKI具有耐药性，但与EGFR突变的患者具有相似的临床特征（即腺癌组织学，轻度或从不吸烟）。区别携带EML4-ALK和EGFR突变的癌症类型具有重要的治疗意义。EGFR突变的癌细胞对EGFR TKIs敏感，而EML4-ALK与EGFR TKIs耐药性密切相关。一项临床研究中，19例对厄洛替尼或吉非替尼有临床响应的患者中，16例（占84%）具有激活的EGFR突变，而没有任何患者携带EML4-ALK融合。相反，在34例对EGFR TKI难治的患者中，有10例（29%）患者携带EML4-ALK融合。这些发现与临床前研究一致，含有EML4-ALK融合突变的NSCLC细胞系H3122对厄洛替尼耐药。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:19667264) | 耐药 |
| 地罗阿克 | 肺癌 | A级 | NMPA批准地罗阿克片单药适用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，批是基于地罗阿克（XZP-3621，达希替尼）关键III期临床试验（NCT05204628）的数据。这是一项比较地罗阿克与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者有效性和安全性的多中心、随机、开放III期临床研究，比较地罗阿克与克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者有效性和安全性。截至 2024 年 1 月 8 日，研究数据显示，地罗阿克在未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中客观缓解率（ORR）高达 86.9%（vs 克唑替尼 81.2%），中位无进展生存期（mPFS）为 未达到（vs 克唑替尼 12.94 个月），降低疾病进展或死亡风险 57.8%。 此外，在脑转移患者中，地罗阿克相较于克唑替尼疗效更佳显著，ORR更高达92.3% vs 11.1%，mPFS 为未达到vs 9.23 个月，HR 为 0.317。 | 敏感 |
| 塞瑞替尼 | 腹膜间皮瘤 | A级 | NCCN指南指出，少数腹膜间皮瘤患者的免疫组化（IHC）检测结果显示携带ALK融合，ALK抑制剂对这些患者具有显著的临床活性。1名13岁的女孩被诊断为腹膜间皮瘤，综合基因组分析（CGP）结果显示患者携带STRN-ALK融合。患者接受系列化疗、姑息治疗后没有临床或放射学缓解。随后患者接受了ceritinib治疗，用药后6周和12周的影像学检查结果显示患者的腹部肿块显著减少，腹水和肾积水消退；治疗3个月后，患者的腹膜肿瘤进一步缓解，腹水量也进一步减少。除了丙氨酸氨基转移酶（ALT）的短暂和自限性升高外，未发现任何不良反应。另一名14岁、携带STRN-ALK融合的恶性腹膜间皮瘤女性患者在接受ceritinib治疗后肿瘤明显缩小，用药5个月后肿瘤完全消退，18个月内没有疾病复发现象。(NCCN Guideline: Mesothelioma: Peritoneal <1.2024>|NCCN Guideline:Mesothelioma: Pleural <1.2024>|PMID:32914035|PMID:33740310) | 敏感 |
| 奥希替尼 | 肺癌 | A级 | NCCN指南提示：约5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。ALK重排的患者对EGFR TKI具有耐药性，但与EGFR突变的患者具有相似的临床特征（即腺癌组织学，轻度或从不吸烟）。区别携带EML4-ALK和EGFR突变的癌症类型具有重要的治疗意义。EGFR突变的癌细胞对EGFR TKIs敏感，而EML4-ALK与EGFR TKIs耐药性密切相关。一项临床研究中，19例对厄洛替尼或吉非替尼有临床响应的患者中，16例（占84%）具有激活的EGFR突变，而没有任何患者携带EML4-ALK融合。相反，在34例对EGFR TKI难治的患者中，有10例（29%）患者携带EML4-ALK融合。这些发现与临床前研究一致，含有EML4-ALK融合突变的NSCLC细胞系H3122对厄洛替尼耐药。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:19667264) | 耐药 |
| 布格替尼 | 肺癌 | A级 | 2020年5月22日，FDA批准brigatinib （ALUNBRIG, ARIAD Pharmaceuticals Inc.）用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。此次获批基于一项随机（1:1）、开放标签、多中心临床试验ALTA 1L （NCT02737501），主要用于评估先前未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC。共计纳入275例符合条件的患者，部分患者具有治疗或未治疗的中枢神经系统转移（包括软脑膜转移）。随机分配为初始7天90mg/天然后调整剂量为180mg/天brigatinib治疗组（90→180mg；n=137）和接受250mg/天 crizotinib治疗组（n=138）。用Vysis ALK Break Apart FISH试剂盒对样本进行回顾性检测发现，入组患者中239例患者检测结果为阳性，20例患者中心检测结果为阴性，16例患者中心检测结果不可用。主要疗效终点是由盲法独立评审委员会（BIRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括总缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR），颅内ORR和DoR。结果表明：接受brigatinib治疗的患者中位PFS为24个月（95%CI: 18.5, NE），而接受crizotinib治疗的患者为11个月（95%CI: 9.2, 12.9）（HR 0.49; 95%CI: 0.35, 0.68; p<.0001）；ORR分别为74%（95%CI: 66%, 81%） vs. 62%（95%CI: 53%, 70%）。根据RECIST v1.1在基线时可测量的CNS转移亚组分析，接受brigatinib（n=18）与crizotinib（n=23）治疗的患者颅内ORR分别为78%（95%CI: 52%, 94%） vs. 26%（95%CI: 10%, 48%），且brigatinib治疗组有14例患者颅内DoR≥24个月。brigatinib治疗组最常见不良反应（≥25%患者）为腹泻、疲劳、恶心、皮疹、咳嗽、头痛、高血压、呕吐或呼吸困难。(Druglabel:brigatinib_Revised:02/2022) | 敏感 |
| 康特替尼 | 肺癌 | A级 | 2026年6 月 11 日，NMPA 批准康特替尼适用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。康特替尼属于第二代ALK激酶抑制剂（ALK-TKI），本次获批主要基于一项关键性 III 期临床试验（CTR20200770），旨在比较康特替尼与克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 | 敏感 |
| 恩沙替尼 | 肺癌 | A级 | （FDA）已批准恩沙替尼用于一线治疗既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该批准基于III期随机eXalt3试验结果：主要终点——无进展生存期（PFS）达到：与克唑替尼（Xalkori）相比，恩沙替尼组的中位PFS显著延长，分别为25.8个月 vs 12.7个月，在基线存在脑转移的患者中，确认的颅内缓解率：恩沙替尼组为64%，克唑替尼组为21%。（JAMA Oncol. 2021;7(11):1617–1625. doi:10.1001/jama oncol.2021.3523） | 敏感 |
2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。此获批是基于一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究（INSPIRE），292名患者接受了随机治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，n=143/149）。61名患者（20.9%）曾接受过化疗（伊鲁阿克/克唑替尼，20.3%/21.5%）。IRC的中位PFS：伊鲁阿克27.70个月，克唑替尼14.62个月（危险比[HR]，0.344[98.02%置信区间[CI]，0.226-0.523]；P<0.0001）。与克唑替尼相比，伊鲁阿克的PFS显著改善。(NMPA:伊鲁阿克:01/2024|WCLC:2023.OA03.05)
2024年6月17日，NMPA批准依奉阿克适用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。一项多中心、随机、对照III期临床研究（NCT04009317）共有264名参与者以1：1的比例随机接受envonalkib（n=131）或克唑替尼（n=133）。envonalkib组和克唑替尼组的中位独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）时间分别为24.87个月（95%置信区间[CI]：15.64-30.36）和11.60个月（95%CI：8.28-13.73）（风险比[HR]=0.47,95%CI：0.34-0.64，p<0.0001）。依奉阿克对比克唑替尼患者客观缓解率（ORR）分别为78.95%和23.81%，缓解持续时间（DOR）分别为25.82个月和7.39个月。（NMPA:依奉阿克:06/2024|PMID:37574511）
NCCN指南提示：约5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。ALK重排的患者对EGFR TKI具有耐药性，但与EGFR突变的患者具有相似的临床特征（即腺癌组织学，轻度或从不吸烟）。区别携带EML4-ALK和EGFR突变的癌症类型具有重要的治疗意义。EGFR突变的癌细胞对EGFR TKIs敏感，而EML4-ALK与EGFR TKIs耐药性密切相关。一项临床研究中，19例对厄洛替尼或吉非替尼有临床响应的患者中，16例（占84%）具有激活的EGFR突变，而没有任何患者携带EML4-ALK融合。相反，在34例对EGFR TKI难治的患者中，有10例（29%）患者携带EML4-ALK融合。这些发现与临床前研究一致，含有EML4-ALK融合突变的NSCLC细胞系H3122对厄洛替尼耐药。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:19667264)
NCCN指南提示：约5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。ALK重排的患者对EGFR TKI具有耐药性，但与EGFR突变的患者具有相似的临床特征（即腺癌组织学，轻度或从不吸烟）。区别携带EML4-ALK和EGFR突变的癌症类型具有重要的治疗意义。EGFR突变的癌细胞对EGFR TKIs敏感，而EML4-ALK与EGFR TKIs耐药性密切相关。一项临床研究中，19例对厄洛替尼或吉非替尼有临床响应的患者中，16例（占84%）具有激活的EGFR突变，而没有任何患者携带EML4-ALK融合。相反，在34例对EGFR TKI难治的患者中，有10例（29%）患者携带EML4-ALK融合。这些发现与临床前研究一致，含有EML4-ALK融合突变的NSCLC细胞系H3122对厄洛替尼耐药。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:19667264)
NMPA批准地罗阿克片单药适用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，批是基于地罗阿克（XZP-3621，达希替尼）关键III期临床试验（NCT05204628）的数据。这是一项比较地罗阿克与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者有效性和安全性的多中心、随机、开放III期临床研究，比较地罗阿克与克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者有效性和安全性。截至 2024 年 1 月 8 日，研究数据显示，地罗阿克在未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中客观缓解率（ORR）高达 86.9%（vs 克唑替尼 81.2%），中位无进展生存期（mPFS）为 未达到（vs 克唑替尼 12.94 个月），降低疾病进展或死亡风险 57.8%。 此外，在脑转移患者中，地罗阿克相较于克唑替尼疗效更佳显著，ORR更高达92.3% vs 11.1%，mPFS 为未达到vs 9.23 个月，HR 为 0.317。
NCCN指南指出，少数腹膜间皮瘤患者的免疫组化（IHC）检测结果显示携带ALK融合，ALK抑制剂对这些患者具有显著的临床活性。1名13岁的女孩被诊断为腹膜间皮瘤，综合基因组分析（CGP）结果显示患者携带STRN-ALK融合。患者接受系列化疗、姑息治疗后没有临床或放射学缓解。随后患者接受了ceritinib治疗，用药后6周和12周的影像学检查结果显示患者的腹部肿块显著减少，腹水和肾积水消退；治疗3个月后，患者的腹膜肿瘤进一步缓解，腹水量也进一步减少。除了丙氨酸氨基转移酶（ALT）的短暂和自限性升高外，未发现任何不良反应。另一名14岁、携带STRN-ALK融合的恶性腹膜间皮瘤女性患者在接受ceritinib治疗后肿瘤明显缩小，用药5个月后肿瘤完全消退，18个月内没有疾病复发现象。(NCCN Guideline: Mesothelioma: Peritoneal <1.2024>|NCCN Guideline:Mesothelioma: Pleural <1.2024>|PMID:32914035|PMID:33740310)
NCCN指南提示：约5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。ALK重排的患者对EGFR TKI具有耐药性，但与EGFR突变的患者具有相似的临床特征（即腺癌组织学，轻度或从不吸烟）。区别携带EML4-ALK和EGFR突变的癌症类型具有重要的治疗意义。EGFR突变的癌细胞对EGFR TKIs敏感，而EML4-ALK与EGFR TKIs耐药性密切相关。一项临床研究中，19例对厄洛替尼或吉非替尼有临床响应的患者中，16例（占84%）具有激活的EGFR突变，而没有任何患者携带EML4-ALK融合。相反，在34例对EGFR TKI难治的患者中，有10例（29%）患者携带EML4-ALK融合。这些发现与临床前研究一致，含有EML4-ALK融合突变的NSCLC细胞系H3122对厄洛替尼耐药。(NCCN Guideline: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) <1.2024>|PMID:19667264)
2020年5月22日，FDA批准brigatinib （ALUNBRIG, ARIAD Pharmaceuticals Inc.）用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。此次获批基于一项随机（1:1）、开放标签、多中心临床试验ALTA 1L （NCT02737501），主要用于评估先前未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC。共计纳入275例符合条件的患者，部分患者具有治疗或未治疗的中枢神经系统转移（包括软脑膜转移）。随机分配为初始7天90mg/天然后调整剂量为180mg/天brigatinib治疗组（90→180mg；n=137）和接受250mg/天 crizotinib治疗组（n=138）。用Vysis ALK Break Apart FISH试剂盒对样本进行回顾性检测发现，入组患者中239例患者检测结果为阳性，20例患者中心检测结果为阴性，16例患者中心检测结果不可用。主要疗效终点是由盲法独立评审委员会（BIRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）确认的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括总缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR），颅内ORR和DoR。结果表明：接受brigatinib治疗的患者中位PFS为24个月（95%CI: 18.5, NE），而接受crizotinib治疗的患者为11个月（95%CI: 9.2, 12.9）（HR 0.49; 95%CI: 0.35, 0.68; p<.0001）；ORR分别为74%（95%CI: 66%, 81%） vs. 62%（95%CI: 53%, 70%）。根据RECIST v1.1在基线时可测量的CNS转移亚组分析，接受brigatinib（n=18）与crizotinib（n=23）治疗的患者颅内ORR分别为78%（95%CI: 52%, 94%） vs. 26%（95%CI: 10%, 48%），且brigatinib治疗组有14例患者颅内DoR≥24个月。brigatinib治疗组最常见不良反应（≥25%患者）为腹泻、疲劳、恶心、皮疹、咳嗽、头痛、高血压、呕吐或呼吸困难。(Druglabel:brigatinib_Revised:02/2022)
2026年6 月 11 日，NMPA 批准康特替尼适用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。康特替尼属于第二代ALK激酶抑制剂（ALK-TKI），本次获批主要基于一项关键性 III 期临床试验（CTR20200770），旨在比较康特替尼与克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。
（FDA）已批准恩沙替尼用于一线治疗既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该批准基于III期随机eXalt3试验结果：主要终点——无进展生存期（PFS）达到：与克唑替尼（Xalkori）相比，恩沙替尼组的中位PFS显著延长，分别为25.8个月 vs 12.7个月，在基线存在脑转移的患者中，确认的颅内缓解率：恩沙替尼组为64%，克唑替尼组为21%。（JAMA Oncol. 2021;7(11):1617–1625. doi:10.1001/jama oncol.2021.3523）
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